Antimigrenika jsou léčiva, která, až na výjimky, mají obecně poměrně značný potenciál k lékovým interakcím. Klasická antimigrenika působí serotonergně a vzácně mohou přispívat ke vzniku serotoninového syndromu, zejména u pacientů již léčených jinými se­ro­ton­ergní­mi léky nebo užívajících tramadol jako analgetikum. Metabolismus některých z nich je závislý na CYP3A4 nebo MAO-A, jejichž inhibice může v některých případech vést ke klinicky významnému zvýšení expozice a vzniku nežádoucích účinků nebo toxicity. Nová antimigrenika ze skupiny tzv. gepantů představují v oblasti lékových interakcí jistou výzvu, neboť tyto léky mají poměrně značný počet lékových interakcí, které jsou klinicky významné a vyžadují úpravy dávek nebo intervalu mezi dávkami, resp. četnosti dávek. Biologická léčiva naopak představují bezpečnou alternativu terapie, neboť lékové interakce nemají a je vysoce nepravděpodobné, že by se v budoucnosti na tomto konstatování cokoliv změnilo.

Antimigraine drugs are drugs that, with a few exceptions, generally have a relatively high potential for drug interactions. Classical antimigraine drugs have a serotonergic effect and may rarely contribute to serotonin syndrome, especially in patients already treated with other serotonergic drugs such as most antidepressants or taking tramadol as an analgesic. The metabolism of some of them is dependent on CYP3A4 or MAO‐A, the inhibition of which may in some cases lead to a clinically significant increase in exposure and the development of adverse effects or toxicity. New antimigraine drugs from the group of so‐called gepants represent a certain challenge in the field of drug interactions, as these drugs have a high number of drug interactions that are clinically significant and require adjustments of dose, dose interval, or dose frequency. Biological drugs, on the other hand, are a safe alternative to therapy because they do not possess drug‐interaction activity and it is highly unlikely that anything will change in the future.

• Klíčová slova
• lasmiditan, ubrogepant, rimegepant, eptinezumab, fremanezumab, Erenumab,
• MeSH
• agonisté serotoninových receptorů farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• antagonisté CGRP receptorů aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• benzamidy farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• cytochrom P-450 CYP3A metabolismus   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• lékové interakce * MeSH
• lidé MeSH
• migréna * farmakoterapie   MeSH
• peptid spojený s genem pro kalcitonin antagonisté a inhibitory   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Herein, we describe the rapid synthesis of a focused library of trisubstituted imidazo[4,5-b]pyridines and imidazo[4,5-c]pyridines from 2,4-dichloro-3-nitropyridine using the combination of solution-phase/solid-phase chemistry as new potential anti-inflammatory agents in the treatment of autoimmune diseases. Structure-activity relationship studies, followed by the structure optimization, provided hit compounds (17 and 28) which inhibited phosphodiesterase 4 (PDE4) with IC50 values comparable to rolipram and displayed different inhibitory potency against phosphodiesterase 7 (PDE7). Among them, compound 17 showed a beneficial effect in all the studied animal models of inflammatory and autoimmune diseases (concanavalin A-induced hepatitis, lipopolysaccharide-induced endotoxemia, collagen-induced arthritis, and MOG35-55-induced encephalomyelitis). In addition, compound 17 showed a favorable pharmacokinetic profile after intraperitoneal administration; it was characterized by a fast absorption from the peritoneal cavity and a relatively long terminal half-life in rats. It was found to penetrate brain barrier in mice. The performed experiments sheds light on the impact of PDE7A inhibition for the efficacy of PDE4 inhibitors in these disease conditions.

• MeSH
• antiflogistika chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• autoimunitní nemoci farmakoterapie   MeSH
• cyklické nukleotidfosfodiesterasy, typ 7 antagonisté a inhibitory   MeSH
• imidazoly chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory fosfodiesteras chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory fosfodiesterasy 4 chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši inbrední BALB C MeSH
• potkani Wistar MeSH
• pyridiny chemie   farmakokinetika   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• zánět farmakoterapie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Xanomeline (3-(Hexyloxy)-4-(1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin-3-yl)-1,2,5-thiadiazole) is a muscarinic agonist that is considered to be functionally selective for the M1/M4 receptor subtypes. Part of xanomeline binding is resistant to washing. Wash-resistant xanomeline activates muscarinic receptors persistently, except for the M5 subtype. Mutation of leucine 6.46 to isoleucine at M1 or M4 receptors abolished persistent activation by wash-resistant xanomeline. Reciprocal mutation of isoleucine 6.46 to leucine at the M5 receptor made it sensitive to activation by wash-resistant xanomeline. Lowering of membrane cholesterol made M1 and M4 mutants and M5 wild type receptors sensitive to activation by wash-resistant xanomeline. Molecular docking revealed a cholesterol binding site in the groove between transmembrane helices 6 and 7. Molecular dynamics showed that interaction of cholesterol with this binding site attenuates receptor activation. We hypothesize that differences in cholesterol binding to this site between muscarinic receptor subtypes may constitute the basis for xanomeline apparent functional selectivity and may have notable therapeutic implications. Differences in receptor-membrane interactions, rather than in agonist-receptor interactions, represent a novel possibility to achieve pharmacological selectivity. Our findings may be applicable to other G protein coupled receptors.

• MeSH
• agonisté muskarinových receptorů farmakokinetika   MeSH
• buněčná membrána účinky léků   metabolismus   MeSH
• CHO buňky cytologie   MeSH
• cholesterol metabolismus   MeSH
• Cricetulus MeSH
• inositolfosfáty metabolismus   MeSH
• magnetická rezonanční spektroskopie MeSH
• molekulární modely MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• pyridiny farmakokinetika   MeSH
• radioligandová zkouška MeSH
• receptory muskarinové genetika   metabolismus   MeSH
• simulace molekulového dockingu MeSH
• thiadiazoly farmakokinetika   MeSH
• tritium farmakokinetika   MeSH
• vápník metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• apixaban, edoxaban,
• MeSH
• antikoagulancia aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• aplikace orální MeSH
• dabigatran aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory faktoru Xa aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• krvácení chemicky indukované   MeSH
• lidé MeSH
• plicní embolie * farmakoterapie   MeSH
• pyrazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridony aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rivaroxaban aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• thiazoly aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• warfarin aplikace a dávkování   MeSH
• žilní trombóza * farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Pathogenic gain-of-function variants in the genes encoding phosphoinositide 3-kinase δ (PI3Kδ) lead to accumulation of transitional B cells and senescent T cells, lymphadenopathy, and immune deficiency (activated PI3Kδ syndrome [APDS]). Knowing the genetic etiology of APDS afforded us the opportunity to explore PI3Kδ inhibition as a precision-medicine therapy. Here, we report in vitro and in vivo effects of inhibiting PI3Kδ in APDS. Treatment with leniolisib (CDZ173), a selective PI3Kδ inhibitor, caused dose-dependent suppression of PI3Kδ pathway hyperactivation (measured as phosphorylation of AKT/S6) in cell lines ectopically expressing APDS-causative p110δ variants and in T-cell blasts derived from patients. A clinical trial with 6 APDS patients was conducted as a 12-week, open-label, multisite, within-subject, dose-escalation study of oral leniolisib to assess safety, pharmacokinetics, and effects on lymphoproliferation and immune dysregulation. Oral leniolisib led to a dose-dependent reduction in PI3K/AKT pathway activity assessed ex vivo and improved immune dysregulation. We observed normalization of circulating transitional and naive B cells, reduction in PD-1+CD4+ and senescent CD57+CD4- T cells, and decreases in elevated serum immunoglobulin M and inflammatory markers including interferon γ, tumor necrosis factor, CXCL13, and CXCL10 with leniolisib therapy. After 12 weeks of treatment, all patients showed amelioration of lymphoproliferation with lymph node sizes and spleen volumes reduced by 39% (mean; range, 26%-57%) and 40% (mean; range, 13%-65%), respectively. Thus, leniolisib was well tolerated and improved laboratory and clinical parameters in APDS, supporting the specific inhibition of PI3Kδ as a promising new targeted therapy in APDS and other diseases characterized by overactivation of the PI3Kδ pathway. This trial was registered at www.clinicaltrials.gov as #NCT02435173.

• MeSH
• aktivace lymfocytů účinky léků   MeSH
• chemokiny krev   MeSH
• cílená molekulární terapie * MeSH
• demografie MeSH
• dítě MeSH
• fenotyp MeSH
• fosfatidylinositol-3-kinasy třídy I antagonisté a inhibitory   imunologie   metabolismus   MeSH
• imunoglobulin M krev   MeSH
• inhibitory proteinkinas farmakologie   MeSH
• kojenec MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• lymfatické uzliny účinky léků   patologie   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• pyridiny farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• pyrimidiny farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• slezina účinky léků   patologie   MeSH
• syndromy imunologické nedostatečnosti farmakoterapie   enzymologie   imunologie   patologie   MeSH
• T-lymfocyty účinky léků   imunologie   MeSH
• TOR serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• transfekce MeSH
• velikost orgánu MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• Research Support, N.I.H., Intramural MeSH

Nová (přímá) perorální antikoagulancia jsou schválena v indikacích prevence tromboembolické nemoci po operační náhradě kyčelního či kolenního kloubu, v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní, v léčbě a sekundární prevenci tromboembolické nemoci. Studie potvrdily jejich srovnatelnou účinnost a srovnatelnou či lepší bezpečnost oproti dosavadní standardní léčbě. Jejich výhodou jsou příznivější farmakologické vlastnosti ve srovnání s warfarinem a fixní dávkování bez nutnosti laboratorní monitorace. Přesto je u nemocných užívajících nová perorální antikoagulancia vhodné provádět pravidelné klinické kontroly, laboratorní kontroly renálních testů a v některých situacích i speciální testy ke kvantitativnímu stanovení antikoagulačního účinku. Pro některé specifické skupiny pacientů dosud není dostatek dat o účinnosti a bezpečnosti nových perorálních antikoagulancií a je nutno u nich postupovat s opatrností.

Novel (direct) oral anticoagulants have been approved for the prevention of venous thromboembolism after hip and knee replacement; for the prevention of stroke and systemic embolism in the patients with nonvalvular atrial fibrillation; for the treatment and secondary prevention of venous thromboembolism. The studies have confirmed their noninferior efficacy and comparable or even better safety, compared to conventional therapy. Their advantages are more favorable pharmacologic properties and fixed dosing without a need for laboratory monitoring. However, regular clinical controls should be performed in the patients on oral anticoagulants, including laboratory tests of renal functions and, if needed, special quantitative tests for the assessment of anticoagulation effect. In some specific groups of patients the data about efficacy and safety of novel oral anticoagulants are scarce and they should be used with caution.

• Klíčová slova
• NOAC, apixaban, edoxaban,
• MeSH
• antikoagulancia * farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• aplikace orální MeSH
• cévní mozková příhoda prevence a kontrola   MeSH
• dabigatran farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fibrilace síní MeSH
• inhibitory faktoru Xa farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• krvácení farmakoterapie   chemicky indukované   MeSH
• lékové interakce MeSH
• lidé MeSH
• náhrada léků MeSH
• pyrazoly farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• pyridony farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• rivaroxaban farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• sekundární prevence MeSH
• thiazoly farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• tromboembolie farmakoterapie   prevence a kontrola   MeSH
• vyšetření krevní srážlivosti MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

V současné době dostáváme do klinického využití v terapii karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory a negativitou receptoru typu 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2) nový cílený lék – palbociclib. V první linii léčby pokročilého a/nebo metastazujícího onemocnění je kombinován s letrozolem, v linii druhé s fulvestrantem. Blokáda cyklin‑dependentní kinázy 4/6 (CDK4/6) vede k zástavě postupu buněčného cyklu ve fázi G1, a brání tak proliferaci nádorových buněk. Lék má velmi vysoký stupeň doporučení a stal se součástí mezinárodních guidelines.

Recently, we have the possibility to use in clinical practice a new targeted drug – palbociclib in the treatment of endocrine receptor positive, HER2 negative breast cancer. In the first line setting of treatment advanced/metastatic disease it is combined with letrozole and in the second line with fulvestrant. Cyclin dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) blockade inhibit the cell cycle progression in G1 phase and is associated with tumor cells proliferation prevention. The drug obtained a very high degree of recommendation and is a part of international guidelines.

• Klíčová slova
• palbociclib, studie PALOMA,
• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• buněčný cyklus účinky léků   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 4 antagonisté a inhibitory   MeSH
• cyklin-dependentní kinasa 6 antagonisté a inhibitory   MeSH
• estradiol analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• fulvestrant MeSH
• inhibitory aromatasy terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• letrozol MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nitrily terapeutické užití   MeSH
• piperaziny farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• přežití po terapii bez příznaků nemoci MeSH
• pyridiny farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• receptor erbB-2 genetika   MeSH
• receptory pro estrogeny analýza   MeSH
• triazoly terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Edoxaban je přímý inhibitor faktoru Xa v koagulační kaskádě. Snižuje tvorbu trombinu, prodlužuje koagulační čas a snižuje riziko vzniku trombu. Jeho hlavní terapeutickou indikací jsou prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pa­cientů s nevalvulární fibrilací síní a přítomností jednoho nebo více rizikových faktorů, jako je kongestivní srdeční selhání, hypertenze, věk ≥ 75 let, diabetes mellitus, předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka. Účinnost a bezpečnost edoxabanu ve srovnání s warfarinem byla prezentována ve velké klinické studii ENGAGE AF-TIMI 48, u pa­cientů s fibrilací síní podstupujících elektrickou kardioverzi ve studii ENSURE-AF. Další indikací podání edoxabanu je léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence rekurentních žilních trombóz a plicních embolií. Ve studii Hokusai-VTE bylo prokázáno, že edoxaban je non-inferiorní vzhledem k warfarinu v primárním parametru účinnosti. Co se týká bezpečnosti, došlo k významnému snížení klinicky relevantního krvácení u edoxabanu ve srovnání s warfarinem.

Edoxaban is a direct inhibitor of factor Xa in the coagulation cascade. It reduces the formation of thrombin, prolongs clotting time and reduces the risk of devel­opment of blood clots. Its main therapeutic indication is the prevention of stroke and systemic embolism in adult patients with nonvalvular atrial fibrillation and the presence of one or more risk factors such as congestive heart failure, hypertension, age ≥ 75 years, diabetes mellitus, prior stroke or transient ischaemic attack. The efficacy and safety of edoxaban compared to warfarin was presented in the large clinical trial ENGAGE AF-TIMI 48, and in the ENSURE-AF study involving patients with atrial fibrillation undergoing synchronised electrical cardioversion. Another indication for edoxaban is the treatment of deep vein thrombosis, pulmonary embolism and prevention of recurrent vein thrombosis and pulmonary embolism. The study Hokusai-VTE showed that edoxaban is non-inferior to warfarin in the primary efficacy parameter. Regarding safety, there was a significant reduction of clinically relevant bleeding with edoxaban as compared to warfarin.

• MeSH
• antikoagulancia terapeutické užití   MeSH
• fibrilace síní MeSH
• inhibitory faktoru Xa terapeutické užití   MeSH
• jaterní testy MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• krvácení MeSH
• lidé MeSH
• plicní embolie prevence a kontrola   MeSH
• pyridiny * aplikace a dávkování   farmakokinetika   kontraindikace   terapeutické užití   MeSH
• tromboembolie MeSH
• vyšetření funkce ledvin MeSH
• žilní trombóza prevence a kontrola   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Klíčová slova
• regorafenib,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie * MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• fenylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory angiogeneze MeSH
• inhibitory proteinkinas * aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze I jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze II jako téma MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• pyridiny aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• hodnotící studie MeSH

• MeSH
• antikoagulancia * škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• dabigatran farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory faktoru Xa * farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• krvácení * etiologie   MeSH
• ledviny účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• pyrazoly farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• renální insuficience MeSH
• rivaroxaban farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH