• MeSH
• hyperhomocysteinemie diagnóza   MeSH
• mutace MeSH
• rizikové faktory MeSH
• tromboembolie diagnóza   genetika   MeSH
• žilní trombóza diagnóza   MeSH

Z uvedené rodinné kazuistiky vyplývá důležitost vyšetřování tzv. trombofilního stavu u nemocných s recidivující tromboembolickou chorobou jak v žilním, tak i tepenném systému, nebo u nemocných, kteří onemocní v mladším věku (před 45. rokem věku). V případě pozitivního nálezu je vhodné provést vyšetření příbuzných 1. stupně. Vyšetřováním rodinných příslušníků můžeme zabránit vzniku trombózy u příbuzných v budoucnu a rovněž u fertilních žen i eventuálním poruchám v těhotenství (potraty, defekty nervové trubice plodu u hyperhomocysteinémie apod.). Vhodné je používat screeningové testy, jako např. ProC-global test, který může odkrýt abnormalitu cesty proteinu C a S. Všeobecně je však přijímáno, že screeningové vyšetřování rozsáhlých skupin obyvatelstva (např. ženy před nasazením hormonální antikoncepce) je ekonomicky zatím neúnosné. Z uvedené kazuistiky však vyplývá prospěšnost vyšetření v individuálních případech.

• MeSH
• faktor V MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• trombofilie genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Mírná hyperhomocysteinémie, rizikový faktor žilní trombózy, je výsledkem vrozených i získanýchfaktorů nebo jejich kombinací. ˙˙Nejčastější genetickou variantou, která může způsobit hyperhomocysteinémiije termolabilní mutace enzymu 5,10-metylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR C677T). V evropsképopulaci je u zdravých jedinců rozmezí frekvence homozygotní varianty MTHFR C677T mezi10–15 %, u heterozygotní formy okolo 45 %. Byla stanovena frekvence MTHFR C677T v souboru 115nemocných ze 115 nepříbuzenských rodin s první nebo opakovanou epizodou tromboembolické nemocido 50ti let věku. Autoři ověřili vysokou prevalenci (heterozygoti 41,7%a homozygoti 11,4 %) této mutaceu mladých pacientů s trombofilií. Výsledky jsou ve shodě se závěry podobných evropských studií.MTHFR se neukazuje jako samostatný rizikový faktor trombózy, proto budou výsledky doplněnyo vyšetření homocysteinu nalačno a hladinu folátů k upřesnění rizika žilního tromboembolismu u těchtonemocných.

Mild hyperhomocysteinemia has been shown to be a risk factor for venous thrombosis and may becaused by genetic and/or environmental factors. The most common genetic variant that can result inmild hyperhomocysteinemia is caused by thermolabile variant of the enzyme C677T methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR). The frequency of the homozygous variant of MTHFR genotype wasobserved in range 10 to 15 % and the heterozygosity for variant is more frequent in these subjects inabout 45% of the European population. The prevalence of a mutation in the MTHFR gene is slightlyhigher in patients with venous thromboembolism. The frequency of MTHFR was assessed in a group of115 consecutive patients (from 115 unrelated families) with first or recurrent episode of venousthrombosis under the age of 50. The authors confirmed high prevalence (heterozygotes constituted41.7% and homozygous 11.4%) of this mutation in young thrombophilic patients in accordance withsimilar cohorts. MTHFR variant is not a risk factor for thrombosis itself. The authors continue thisstudy by measurement of fasting homocysteine and acid folic levels, with the aim of identification ofsubgroup patients with MTHFR mutation who have the risk of venous thromboembolism.Key words: venous thromboembolism, mild hyperhomocysteinemia, thermolabile variant of the C677Tmethylenetetrahydrofolate reductase, young patients.

• MeSH
• dospělí MeSH
• homocystein krev   metabolismus   MeSH
• hyperhomocysteinemie diagnóza   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mutace MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• prevalence MeSH
• žilní trombóza etiologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Most rare clinical missense variants cannot currently be classified as pathogenic or benign. Deficiency in human 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR), the most common inherited disorder of folate metabolism, is caused primarily by rare missense variants. Further complicating variant interpretation, variant impacts often depend on environment. An important example of this phenomenon is the MTHFR variant p.Ala222Val (c.665C>T), which is carried by half of all humans and has a phenotypic impact that depends on dietary folate. Here we describe the results of 98,336 variant functional-impact assays, covering nearly all possible MTHFR amino acid substitutions in four folinate environments, each in the presence and absence of p.Ala222Val. The resulting atlas of MTHFR variant effects reveals many complex dependencies on both folinate and p.Ala222Val. MTHFR atlas scores can distinguish pathogenic from benign variants and, among individuals with severe MTHFR deficiency, correlate with age of disease onset. Providing a powerful tool for understanding structure-function relationships, the atlas suggests a role for a disordered loop in retaining cofactor at the active site and identifies variants that enable escape of inhibition by S-adenosylmethionine. Thus, a model based on eight MTHFR variant effect maps illustrates how shifting landscapes of environment- and genetic-background-dependent missense variation can inform our clinical, structural, and functional understanding of MTHFR deficiency.

• MeSH
• diploidie MeSH
• genotyp MeSH
• genová knihovna MeSH
• lidé MeSH
• methylentetrahydrofolátreduktasa (NADPH2) nedostatek   genetika   fyziologie   MeSH
• missense mutace * MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• Saccharomyces cerevisiae genetika   MeSH
• substituce aminokyselin MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

• MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• geny MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• homocystein krev   MeSH
• koronární nemoc etiologie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• srovnávací studie MeSH

• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH

BACKGROUND: Severe methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) deficiency is a rare inborn defect disturbing the remethylation of homocysteine to methionine (<200 reported cases). This retrospective study evaluates clinical, biochemical genetic and in vitro enzymatic data in a cohort of 33 patients. METHODS: Clinical, biochemical and treatment data was obtained from physicians by using a questionnaire. MTHFR activity was measured in primary fibroblasts; genomic DNA was extracted from cultured fibroblasts. RESULTS: Thirty-three patients (mean age at follow-up 11.4 years; four deceased; median age at first presentation 5 weeks; 17 females) were included. Patients with very low (<1.5%) mean control values of enzyme activity (n = 14) presented earlier and with a pattern of feeding problems, encephalopathy, muscular hypotonia, neurocognitive impairment, apnoea, hydrocephalus, microcephaly and epilepsy. Patients with higher (>1.7-34.8%) residual enzyme activity had mainly psychiatric symptoms, mental retardation, myelopathy, ataxia and spasticity. Treatment with various combinations of betaine, methionine, folate and cobalamin improved the biochemical and clinical phenotype. During the disease course, patients with very low enzyme activity showed a progression of feeding problems, neurological symptoms, mental retardation, and psychiatric disease while in patients with higher residual enzyme activity, myelopathy, ataxia and spasticity increased. All other symptoms remained stable or improved in both groups upon treatment as did brain imaging in some cases. No clear genotype-phenotype correlation was obvious. DISCUSSION: MTHFR deficiency is a severe disease primarily affecting the central nervous system. Age at presentation and clinical pattern are correlated with residual enzyme activity. Treatment alleviates biochemical abnormalities and clinical symptoms partially.

• MeSH
• ataxie genetika   MeSH
• betain terapeutické užití   MeSH
• dítě MeSH
• fenotyp MeSH
• genetické asociační studie metody   MeSH
• homocystinurie farmakoterapie   enzymologie   genetika   MeSH
• kyselina listová terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mentální retardace genetika   MeSH
• methionin terapeutické užití   MeSH
• methylentetrahydrofolátreduktasa (NADPH2) nedostatek   genetika   MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nemoci míchy genetika   MeSH
• psychotické poruchy farmakoterapie   enzymologie   genetika   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• svalová spasticita farmakoterapie   enzymologie   genetika   MeSH
• vitamin B 12 terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• cévní mozková příhoda MeSH
• dospělí MeSH
• homocystein krev   MeSH
• hyperhomocysteinemie * MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• methylentetrahydrofolátdehydrogenasa (NADP) genetika   MeSH
• mutace MeSH
• rizikové faktory MeSH
• vitamin B komplex aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• MeSH
• cerebrovaskulární poruchy diagnóza   genetika   MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• finanční podpora výzkumu jako téma MeSH
• geny MeSH
• lidé MeSH
• molekulární biologie MeSH
• mutace MeSH
• ženská infertilita MeSH
• žilní trombóza diagnóza   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH
• srovnávací studie MeSH

Kyselina listová je ve vodě rozpustný vitamin, který je řazen do skupiny vitaminů B. Vlastní biologické účinky mají její metabolity, především 5-methyl-THF (metafolin). Potřeba listové kyseliny se v těhotenství zvyšuje na dvoj- až trojnásobek. Nedostatečný přívod listové kyseliny je buď absolutní – snížený přívod potravou nebo relativní – poruchy jejího metabolizmu. Nejvýznamnější poruchou metabolizmu představuje mutace MTHFR. Relativní či absolutní nedostatek listové kyseliny může být spojen s různými těhotenskými patologiemi. Zatím nejsou známé přesné souvislosti, ale nedávné informace ukazují, že je metafolin klíčovým regulátorem NO-syntházy. Při jeho nedostatku tak lze teoreticky předpokládat poruchu cévní perfuze na úrovni mikrocirkulace.

Folic acid is a water-soluble vitamin and a member of the vitamin B group. The biological effects are associated with its metabolites, particularly 5-methyl-THF (metafolin). The demand for folic acid increases two- to three-fold during pregnancy. An inadequate intake of folic acid is either absolute, i. e. a reduced intake in food, or relative, i. e. disorders of its metabolism. MTHFR mutations are among the most significant metabolic disorders. A relative or absolute deficiency of folic acid may be linked with various gestational pathologies. No exact associations have been known so far; however, recent information has shown that metafolin is a key NO synthase regulator. In the case of its deficiency, impaired vascular perfusion at the level of microcirculation can be theoretically assumed.

• Klíčová slova
• metafolin, mutace MTHFR, NO-syntáza, intrauterinní růstová restrikce, intrauterinní úmrtí plodu,
• MeSH
• endotel metabolismus   patofyziologie   patologie   MeSH
• fyziologie výživy v těhotenství účinky léků   MeSH
• komplikace těhotenství prevence a kontrola   MeSH
• kyselina listová farmakologie   metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• methylentetrahydrofolátreduktasa (NADPH2) genetika   metabolismus   MeSH
• nedostatek kyseliny listové prevence a kontrola   MeSH
• péče před početím MeSH
• předčasný porod prevence a kontrola   MeSH
• těhotenství metabolismus   účinky léků   MeSH
• tetrahydrofoláty genetika   metabolismus   MeSH
• vrozené vady prevence a kontrola   MeSH
• vývoj plodu účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• těhotenství metabolismus   účinky léků   MeSH
• ženské pohlaví MeSH