Significant progress in the field of tumor immunotherapy has been recently shown to complement available treatment modalities of hematological malignancies. This novel treatment method is based on the use adoptively transferred T lymphocytes which were modified in vitro prior to transfer to express artificial signaling molecule designated Chimeric Antigen Receptor (CAR) which redirects the specificity of modified lymphocytes to surface antigens expressed by malignant cells. In this project we propose to develop methods for CAR-based therapy of lymphomas and leukemia. Next, we propose to develop methods for selective expansion of T cells specific for EBV, HCMV or adenovirus from donor lymphocytes for the use in patients who received allogeneic stem cell transplantation and as a result of immunosupresion developed acute viral infection. The goal of the project is the manufacture of GMP-grade cells and their pre-clinical testing. Proposed project meets criteria of national programme for the support of applied medical research in Aims 1.3.1., 1.6.1., 2.5.1. a 2.5.2.

Významné úspěchy v oblasti nádorové imunoterapie, kterých bylo dosaženo v nedávné době úspěšně doplňují zavedené léčebné metody hematologických malignit. Tyto nové metody jsou založené na použití modifikovaných T lymfocytů, které exprimují arteficielní signalizační molekulu označovanou jako Chimerický antigenní receptor (CAR), která přesměruje specifitu T lymfocytů na povrchové antigeny přítomné na nádorových buňkách. V tomto projektu navrhujeme vývoj metod léčby leukemií a lymfomů pomocí CAR-lymfocytů. Dále navrhujeme vývoj metody selektivní expanze T lymfocytů specifických na viry EBV, HCMV a adenoviry z dárcovských lymfocytů, které by bylo možné použít pro léčbu akutní infekce u pacientů po transplantaci kostní dřeně. Cílem projektu je příprava buněk v GMP-kvalitě a preklinická fáze jejich testování. Předkládaný projekt je plně v souladu s prioritami a cíli “Programu na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu a vývoje” v oblasti 1. Vznik a rozvoj chorob a oblasti 2. Nové diagnostické a terapeutické metody, kde plní dílčí cíle 1.3.1., 1.6.1., 2.5.1. a 2.5.2.

• MeSH
• buněčná a tkáňová terapie metody   MeSH
• chimerické antigenní receptory terapeutické užití   MeSH
• hematologické nádory genetika   terapie   MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• T-lymfocyty MeSH
• vyvíjení léků metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Cancer is a complex disease underlaid by mutations in genes responsible for cell functions such as cell growth and reparation processes. It is known that about 5 to 10 % of all cancers are associated with germline gene mutations inherited from parents. Growing evidence suggests that the inherited gene variants predisposing to the development of numerous cancer types could be more common than previously appreciated. The aim of the proposed study is to search for germline mutations and changes leading to increased risk of leukemia and other hematological malignancies in selected families with aggregation of several affected individuals. To fulfill this aim, we will explore inherited sequence variants using exome sequencing and evaluate the oncopathogenic significance of found variants in a general patient cohort. We believe that our approach will enhance individualized patient care and disease management.

Rakovina je komplexní onemocnění podmíněné mutacemi v genech, které jsou důležité pro normální buněčné funkce jako např. buněčný růst a reparační procesy. Přibližně 5 až 10 % nádorů je asociováno se zárodečnou mutací zděděnou od rodičů. Současné poznatky naznačují, že dědičné predispozice k rozvoji nádorového onemocnění mohou být častější, než se dříve předpokládalo. Cílem navrhované studie je vyhledávání zárodečných mutací a změn, které vedou ke zvýšenému riziku vzniku leukemií a dalších hematologických malignit ve vybraných rodinách se opakovaným výskytem jedinců trpících hematoonkologickým onemocněním. Pro naplnění tohoto cíle využijeme exomové sekvenování a ověříme, zda mají sekvenční varianty nalezené ve vytipovaných rodinách onkopatogenetický význam také v obecném souboru pacientů. Předpokládáme, že zamýšlený postup povede ke zlepšení individualizované péče o onkologické pacienty a jejich rodiny a k modifikaci diagnostických a léčebných postupů onkologických onemocnění.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• hematologické nádory genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• rizikové faktory MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• hematologie a transfuzní lékařství
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• hematologické nádory diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• mnohočetný myelom diagnóza   patologie   terapie   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie

We will deal with changes of telomere length and telomerase activity in myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes.The TRF,PRINS,TRAP,and quantitative RT-PCR methods will be performed on bone marrow samples of the patients and healthy controls. The results correlated with hTERT gene expression,clinical data and chromosomal aberrations could establish diagnoszic and prognostic markers of leukemia and MDS.Also,telomeric pathway of leukemogenesis might be elucidated and therapy targets found.

Projekt je zaměřen na výzkum změn délky telomér chromozomů a aktivity telomerázy u myeloidní leukémie a myelodysplázie s cílem nalézt nové diagnostické a prognostické markéry i přispět k objasnění jejich role v leukemogenezi a využití jako cílů léčby. Výsledky stanovení délky telomér,exprese telomerázy a hTERT genu metodami TRF,PRINS,TRAP a kvantitativní RT-PCR ve vzorcích DNA,cDNA a proteinových extraktů z kostní dřeně pacientů budou korelovány s klinickými údaji a výskytem genomových změn.

• MeSH
• hematologické nádory diagnóza   genetika   MeSH
• hematopoetické kmenové buňky MeSH
• nádorová transformace buněk MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• telomerasa MeSH
• telomery MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Using M-FISH to the identification of complex chromosomal changes and complex translocations in childhood and adult acute myeloid leukaemias,acute lymphoblastic leukaemias and myelodysplatic syndrome. The identification of the origin of marker chromosomes. The identification of the chromosomal breakpoints by FISH using arm and locus specific probes. Detrmination of prognostic and terapeutic significance of complex changes and complex translocations.

Analýza komplexních přestaveb metodou mnohobarevné fluorescenční in situ hybridizace (M-FISH) u dětských a dospělých nemocných s akutních myeloidní (AML) a lymfoblastickou leukémií (ALL) a myelodysplastickým syndromem (MDS). Určení důvodu marker chromosomů. Mapování zlomových kryptických míst zahrnutých do komplexních přesatveb a vzniku marker chromosomů pomocí genově specifických sond. Určení prognostického a terapeutického významu nalezených změn.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chromozomální poruchy MeSH
• dítě MeSH
• hematologické nádory genetika   MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR