Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
Drug resistance, acquired as a result of clonal evolution and selection, is a limiting factor of the efficacy of chemotherapy. Genomic alterations in solid cancers can be characterized by deep sequencing of cell-free tumor DNA (ctDNA) released into plasma from cancer cells, representing a non-invasive approach to monitor patients reaction to therapy. In this project, we will track genomic evolution of cancer in relation to the specific therapy by a whole exome sequencing of cfDNA isolated from advanced colon cancer patients. The main aim is to identify mutations in all DNA repair genes associated with chemoresistance. We will compare obtained outcomes in pre- and post-treatment plasma samples in good and non-responders to chemotherapy. The presence of mutations will by independently validated on a larger set of patients. Identified mutations associated with treatment response will be comprehensively tested for their functionality and impact on migration, apoptosis, and proliferation. The significance of the project lays on improvement of the therapy efficacy in colon cancer patien...
Rezistence na leky, vznikající v důsledku evoluce a selekce klonu nádorových buněk, je limitujícím faktorem pro účinnost protinádorové terapie. Z cirkulující nádorové ctDNA vyskytující se v plasmě lze metodou sekvenace zjišťovat genomické změny u solidních nádorů. Takovýto přístup umožňuje neinvazivní vyšetření pacienta. V předkládaném projektu budeme pomoci exomové sekvenace ctDNA sledovat genomickou evoluci buněk nádorů tračníka ve vztahu k léčbě. Hlavním záměrem je identifikovat mutace spjaté s rezistencí vůči chemoterapeutikům v genech DNA opravy. Porovnáme výsledky získané z párových vzorků plasmy odebraných před a po léčbě u pacientu se špatnou nebo dobrou odpovědí na chemoterapii. Nalezené mutace budou následně ověřeny na větším souboru pacientu. Mutace asociované s odpovědi na léčbu budou dále komplexně zkoumány z hlediska jejich vztahu a účinku na migraci, apoptózu a proliferaci nádorových buněk. Nejvýznamnějším přínosem projektu je možnost zlepšení účinnosti terapie u pacientů s nádory tračníka.
- MeSH
- chemorezistence genetika MeSH
- genomika metody MeSH
- lidé MeSH
- mutace MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory tračníku diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- oprava DNA genetika účinky léků MeSH
- sekvenování exomu metody MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- onkologie
- genetika, lékařská genetika
- gastroenterologie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
Myelodysplastic syndrome is characterized by a high heterogeneity of clinical course and an increased risk of development of acute myeloid leukemia. We assume that so far unexplained mechanism of the disease, leukemia transformation and a large number of mutations detected recently may be related to a decreased function of DNA repair systems, which under physiological conditions form an effective protective barrier against malignant transformation of cells. The project will monitor changes in 84 genes involved in DNA repair mechanisms at the level of genome, transcriptome and proteome, and reparative cell activity using in vitro assays. Due to clonal character of the disease, the changes will be observed mainly in pluripotent hematopoietic CD34+ bone marrow cells. Data obtained using modern molecular genetic techniques such as targeted next generation sequencing will be closely correlated with clinical data of the patients.The proposed project aims to identify new molecular biomarkers involved in the formation and progression of the disease and found new potential therapeutic targ...
Myelodysplastický syndrom (MDS) se vyznačuje vysokou heterogenitou klinického průběhu a sklonem k rozvoji akutní myeloidní leukémie. Nabízí se, že za dosud neobjasněným mechanismem vzniku nemoci, leukemickou transformací a velkým počtem mutací detekovaný v nedávné době by mohla být snížená funkce DNA reparačních systémů, které za fyziologických podmínek tvoří účinnou protektivní bariéru proti malignizaci buněk. V rámci projektu chceme sledovat změny na úrovni genomu, transkriptomu a proteomu v 84 genech zapojených do mechanismů reparace DNA a detekovat reparační aktivitu buněk pomocí in vitro testů. Vzhledem k tomu, že onemocnění má klonální charakter, budou změny sledovány hlavně na úrovni CD34+ pluripotentních hematopoetických buněk kostní dřeně. Data získána pomocí moderních technik molekulární genetiky jako např. cíleného sekvenování nové generace budou podrobně korelována s klinickými daty pacientů. Navrhovaný projekt si klade za cíl identifikovat nové molekulární biomarkery podílející se na vzniku a progresi onemocnění a nalézt nové potencionální terapeutické cíle.
- MeSH
- azacytidin terapeutické užití MeSH
- biologické markery MeSH
- genom lidský genetika MeSH
- lidé MeSH
- myelodysplastické syndromy farmakoterapie genetika MeSH
- nádorová transformace buněk genetika MeSH
- oprava DNA genetika MeSH
- prognóza MeSH
- transformace genetická MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- genetika, lékařská genetika
- angiologie
- onkologie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
The project is focused on the study of base excision repair (BER) at both cellular and molecular levels with respect to the structural and functional organization of active replicons and the targeted impairment of BER with the aim to find new possibilities of cancer treatment. We anticipate that interactions of BER enzymes with the model DNA duplexes modified in critical sites with the structurally diverse unnatural nucleotide units (nucleoside analogs and/or phosphonate types of the internucleotide linkages) enable the achievement of fundamental knowledge on the targeted impairment of base excision repair. The project is designed with the aim of covering the whole pathway from the design and synthesis of nucleoside, nucleotide, and oligonucleotide analogues, through the analysis of nucleoside and nucleotide pools, microscopy analysis of DNA replication and repair machineries up to the molecular analysis of isolated protein-DNA complexes.
Projekt je zaměřen na studium bázových excizních oprav (BER) na buněčné i molekulární úrovni ve vztahu k strukturní a funkční organizaci aktivních replikonů a na cílené poškození BER s cílem nalézt nové možnosti léčby rakoviny. Očekáváme, že interakce enzymů zapojených v BER s modelovými duplexy DNA modifikovanými v kritických místech strukturně odlišnými nukleotidovými jednotkami (nukleosidové analogy a/nebo fosfonátové typy internukleotidových vazeb) umožní získání poznatků nutných pro cílené poškození BER systému. Projekt je navržen s cílem pokrýt celou dráhu od navržení a syntézy nukleosidových, nukleotidových a oligonukleotidových analogů, přes analýzu nukleosidových a nukleotidových koncentrací a mikroskopické analýzy DNA replikace a replikačních aparátů až po molekulární analýzu izolovaných DNA/proteinových komplexů.
- MeSH
- DNA-glykosylasy MeSH
- hmotnostní spektrometrie MeSH
- mikroskopie MeSH
- nádory terapie MeSH
- nukleosidy MeSH
- oprava DNA genetika MeSH
- organofosfonáty MeSH
- poruchy opravy DNA genetika MeSH
- replikace DNA MeSH
- replikon MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- onkologie
- genetika, lékařská genetika
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
elektronický časopis
- MeSH
- genom * MeSH
- oprava DNA genetika MeSH
- Konspekt
- Obecná genetika. Obecná cytogenetika. Evoluce
- NLK Obory
- genetika, lékařská genetika
- NLK Publikační typ
- elektronické časopisy