Cílem animální části navrhovaného projektu je za použití chronického mírného stresu a olfaktorické bulbektomie (model deprese) zjistit, zda aktivace (ketamin) nebo inhibice (rapamycin) mTOR signální dráhy má antidepresivní vlastnosti. Výsledky pak porovnat s SSRI. Cílem humánní/klinické části projektu je odpověď na otázku, že zda se skupina respondérů na ketamin liší od non-respondérů a) v aktivaci mTOR, b) ve anatomických a funkčních parametrech mozku (před infuzí), c) v morfologických a funkčně morfologických změnách indukovaných ketaminem (hodnocení 2 týdny po infúzi). V rámci projektu budou data publikována v recenzovaných časopisech s impakt faktorem. Měření aktivace mTOR u depresivních pacientů by mohl být prediktorem na účinnost ketaminu.; The aim of animal part of this project is to determine whether activation (ketamine) or inhibition (rapamycin) of mTOR signaling pathway have antidepressant properties, using chronic mild stress and olfactory bulbectomy as models of depression. The results will be compared to SSRI antidepressants (citalopram, sertraline).The aim of clinical part of this project is to answer the question whether the group of ketamine responders differs from ketamine non-responders a) in the activation of mTOR, b) in the anatomical and functional parameters of the brain (before infusion), c) in the morphological and functional changes induced by ketamine (evaluation 2 weeks after infusion). Obtained results will be published in peer-review journals with impact factor. The evaluation of the mTOR pathway in patients with depression could be predictor of the effectiveness of ketamine infusion.

• MeSH
• behaviorální symptomy MeSH
• bulbus olfactorius chirurgie   MeSH
• depresivní poruchy farmakoterapie   MeSH
• elektroencefalografie MeSH
• fenotyp MeSH
• inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu MeSH
• ketamin agonisté   farmakokinetika   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• magnetoencefalografie MeSH
• mozkový neurotrofický faktor analýza   MeSH
• nemoci čichového nervu MeSH
• TOR serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   farmakokinetika   MeSH
• úzkost MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• lidé MeSH

• Konspekt
• Psychiatrie
• NLK Obory
• psychiatrie
• neurologie
• biochemie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• dvojitá slepá metoda MeSH
• hemoragické poruchy MeSH
• inhibitory histondeacetylas aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 1 antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Janus kinasa 2 antagonisté a inhibitory   aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lysyloxidasa MeSH
• primární myelofibróza diagnóza   epidemiologie   klasifikace   patofyziologie   terapie   MeSH
• pyrazoly terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• rizikové faktory MeSH
• splenomegalie chirurgie   MeSH
• TOR serin-threoninkinasy MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• studie

Aktivita proteinu Src je zvýšená v mnoha typech lidských nádorů. Naše předchozí výsledky ukázaly, že potlačením tyrosinkinázové aktivity Src dochází k inhibici aktivity a serin/treonin-specifické fosforylace efektorových proteinů v signální dráze řízenémTORem. Kromě rapamycinu a jeho analogů, inhibitorů mTORu využívaných v protinádorové léčbě, také inhibitory proteinu Src mohou představovat významný terapeutický prostředek pro léčbu nádorů, zejména těch, v kterých je mTOR dráha reaktivována. Záměrem navrhovaného projektu je zjistit účinnost potlačení aberantně zvýšené aktivity signálních drah mTORu a MAPKináz v nádorových buňkách pomocí inhibice aktivity Src, tedy určit, jakým způsobem je tyrosinkinázová aktivita Src zapojena do deregulace přenosu signálů kaskádami serin/treonin-specifických kináz. Budou studovány vybrané typy nádorových buněk se zvýšenou aktivitou Src, zejména buňky karcinomu plic a melanomu. Výsledky přispějí k racionální protinádorové léčbě proteinkinázovými inhibitory.; Tyrosine kinase activity of Src is up-regulated in numerous types of human cancer and Src inhibitors are used as efficient anticancer drugs. Pre-clinical data and clinical trials showed strong effect of tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Our previous findings has shown that the suppression of Src kinase activity results in the inhibition of the serine/threonine-specific phosphorylation of effector proteins in the mTOR signalling pathway. It indicates that, besides rapamycin and its analogueswhich are tested in clinical trials, Src inhibitors are important therapeutic agents against tumors with different deregulated signal transduction pathways.The aim of the project is to elucidate how Src tyrosine kinase activity is involved in the deregulated signalling of two important pathways, the mTOR pathway and the MAPK cascade, in cancer cells.

• MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• buněčná a tkáňová terapie MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• melanom farmakoterapie   terapie   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy kinas MeSH
• molekulární biologie MeSH
• nádory plic farmakoterapie   terapie   MeSH
• proteiny - lokalizační signály MeSH
• protinádorová antibiotika MeSH
• sirolimus MeSH
• skupina kinas odvozených od src-genu MeSH
• TOR serin-threoninkinasy MeSH
• tyrosinkinasové receptory antagonisté a inhibitory   MeSH
• tyrosinkinasy MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• dědičné nádorové syndromy MeSH
• imunosupresiva MeSH
• klinické lékařství MeSH
• magnetická rezonanční tomografie MeSH
• mezioborová komunikace MeSH
• tomografie emisní počítačová MeSH
• TOR serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• tuberózní skleróza diagnóza   terapie   MeSH
• týmová péče o pacienty MeSH
• vzácné nemoci MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• experimentální medicína
• genetika, lékařská genetika

Akutní lymfoblastická leukémie u dětí je léčena kombinovanou chemoterapií, která zahrnuje enzym L-Asparaginázu. Cytotoxický efekt L-Asparaginázy spočívá ve schopnosti depletovat extracelulární asparagin. Leukemické buňky jsou na depleci exogenního asparaginu velmi citlivé pravděpodobně proto, že mají sníženou aktivitu enzymu asparagin syntetázy, která tyto aminokyseliny syntetizuje. Ačkoliv je procento pacientů dosahujících kompletní remise vysoké, relapsy a s nimi související rezistence na terapii zůstávají stále závažným problémem. Dosavadní studie ukazují, že mechanizmus vzniku rezistence na L-Asparaginázu je nezávislý na expresi genu pro asparagin syntetázu. High-throughput metody (microarray, protein bead array a CGH array) nám umožní identifikovat nové geny a také odhalit dráhy, které se účastní vzniku rezistence. Charakterizace nových genů by mohla vést k objasnění procesů vedoucích ke vzniku rezistence na toto chemoterapeutikum a k potenciální stratifikaci pacientů v rámci terapie.; Childhood acute lymphoblastic leukaemia is treated using combined chemotherapy involving L-asparaginase. The cytotoxic effect of L-asparaginase rests on its ability to deplete extracellular asparagine. Leukaemic cells are very sensitive to the depletion of exogenous asparagine, probably due to the reduced activity of asparagine synthetase. Although many patients reach total remission, relapse and resistance to therapy remain a problem. The existing studies show that the mechanism of the development of resistance to L-asparaginase is independent on the expression of the gene for asparagine synthetase. High throughput methods, such as MicroArray, protein bead and CGH array, will enable us to identify new genes and pathways involved in the development of resistance. Characterisation of new genes might clarify the processes resulting in the development of the resistance and to a possible stratification of patients for the purposes of therapy.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie terapie   MeSH
• asparaginasa MeSH
• dítě MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• molekulární biologie MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• recidiva MeSH
• TOR serin-threoninkinasy MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH

• Konspekt
• Pediatrie
• NLK Obory
• pediatrie
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• analýza přežití MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• inhibitory angiogeneze MeSH
• karcinom z renálních buněk terapie   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kvalita života MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sirolimus MeSH
• TOR serin-threoninkinasy MeSH
• tyrosinkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• vaskulární endoteliální růstové faktory antagonisté a inhibitory   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• nefrologie
• onkologie
• farmacie a farmakologie
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• studie

Hlavním cílem projektu je s využitím buněčných linií i klinických vzorků zkoumat a objasnit roli proteinů z rodiny translačního iniciačního faktoru eIF4E při vzniku a relapsu akutní lymfoblastické leukémie a zhodnotit vhodnost těchto proteinů jako potenciálních prediktivních ukazatelů a případných cílů pro léčbu. Předpokládáme, že získané výsledky a vyvinuté metodiky ovlivní jednak diagnostiku ALL, jednak preklinický a klinický výzkum zacílený na hledání nových molekulárních cílů a vývoj nových terapeutických strategií u ALL.; The main aims of the project are —using both human cell lines and clinical samples— to dissect and unravel a role of proteins belonging to the translation initiation factor 4E family in initiation and relapse of the acute lymphoblastic leukemia (ALL) and to evaluate them as predictive markers and potential targets for therapy. We expect that obtained results will positively influence both diagnostics of ALL as well as preclinical and clinical research aimed to new molecular targets evaluation and new therapies development.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie diagnóza   terapie   MeSH
• bcr-abl fúzní proteiny MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• eukaryotický iniciační faktor 4E analýza   MeSH
• homeoboxové geny MeSH
• messenger RNA MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• ribavirin MeSH
• sirolimus analogy a deriváty   MeSH
• TOR serin-threoninkinasy antagonisté a inhibitory   MeSH
• transformace genetická MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• hematologie a transfuzní lékařství
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR