• MeSH
• mezinárodní klasifikace nemocí MeSH
• nádory prsu klasifikace   MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• Konspekt
• Gynekologie. Porodnictví
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• NLK Publikační typ
• publikace WHO

• MeSH
• mezinárodní klasifikace nemocí MeSH
• nádory kostí klasifikace   MeSH
• nádory měkkých tkání klasifikace   MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• publikace WHO

• MeSH
• mezinárodní klasifikace nemocí MeSH
• nádory centrálního nervového systému genetika   patologie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• neurologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie
• publikace WHO

• MeSH
• mezinárodní klasifikace nemocí MeSH
• nádory brzlíku genetika   klasifikace   patologie   MeSH
• nádory pleury genetika   klasifikace   patologie   MeSH
• nádory plic genetika   klasifikace   patologie   MeSH
• nádory srdce genetika   klasifikace   patologie   MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• vnitřní lékařství
• NLK Publikační typ
• publikace WHO

• MeSH
• dědičné nádorové syndromy MeSH
• mezinárodní klasifikace nemocí MeSH
• nádory endokrinních žláz genetika   patologie   MeSH
• nádory hypofýzy MeSH
• nádory nadledvin MeSH
• nádory příštítného tělíska MeSH
• nádory slinivky břišní MeSH
• nádory štítné žlázy MeSH
• neuroendokrinní nádory MeSH
• Světová zdravotnická organizace MeSH
• Publikační typ
• příručky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• endokrinologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• publikace WHO

Karcinom prsu patří mezi nejčastější maligní onemocnění u žen a představuje závažný zdravotní problém. U přibližně 5-10% případů nádoru prsu lze prokázat dědičnou formu onemocnění, která je charakteristická brzkým vznikem a zvýšeným rizikem rekurence. Pro prevenci a časnou diagnostiku dědičné formy karcinomu prsu má zásadní význam identifikace příčinných alterací zodpovědných, nebo zvyšujících riziko jeho vzniku. S rozšířením nových sekvenačních technik, které umožňují rychlou analýzu rozsáhlých částí lidského genomu, jsou kromě zárodečných prokazatelně patogenních mutací často identifikovány sekvenční varianty v regulačních nekódujících oblastech predispozičních genů. Klinický význam naprosté většiny těchto alterací je neznámý, přičemž jejich detekce představuje závažný klinický problém z hlediska interpretace genetického vyšetření. Cílem předkládaného projektu je posouzení klinického významu sekvenčních variant detekovaných při genetickém vyšetření vysoce rizikových jedinců, v regulačních oblastech genů predisponujících ke vzniku karcinomu prsu.; Breast cancer is the most frequent malignancy in the female population and presents a serious health problem. Approximately 5–10% of all breast cancer cases are of hereditary origin characterized by early and repetitive onset. The identification of causal alterations or factors increasing the risk is crucial for early diagnosis and prevention of hereditary form of breast cancer. With usage of new DNA sequence technologies enabling more genes to be assessed and greater gene coverage, increasingly the identified variants are in regulatory non-coding regions of breast cancer susceptibility genes. The clinical significance of the majority of these alterations is unknown. This presents uncertainity in genetic counselling of carriers of these variants, which poses a significant clinical problem. This project will address the problem by establishing the relationship between the bioinformatically predicted consequences of these variants, their functional effect in vitro, and their contribution to breast cancer susceptibility.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické testování MeSH
• lidé MeSH
• nádory prsu diagnóza   genetika   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• sekvenování celého genomu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Gen CHEK2 kóduje kinázu CHK2, fosforylující řadu intracelulárních proteinů v odpovědi na poškození DNA. Patogenní, zárodečné mutace v CHEK2 zvyšují riziko vzniku karcinomu prsu a některých dalších nádorů. Analýza CHEK2 je v současnosti součástí genetické analýzy nádorové predispozice v ČR. V předchozích analýzách jsme mutace v CHEK2 nalezli u více jak 6,5% nemocných s ca prsu a/nebo ovaria a ukázali jsme, že většinu alterací tvoří varianty nejasného významu (VUS). Pro jejich funkční klasifikaci jsme vyvinuli unikátní systém založený na kvantifikaci fosforylace KAP1 katalyzované CHK2 v buněčné linii. Ve studii uzpůsobíme modelový systém pro vysokokapacitní analýzu a provedeme klasifikaci všech VUS v CHEK2 detekovaných spolupracujícími pracovišti u pacientů v ČR a zahraničí. Výsledky studie zvýší diagnostickou výtěžnost analýz nádorové predispozice a umožní charakterizovat pacienty s patogenními mutacemi CHEK2, což je základním předpokladem pro genetické poradenství v rodinách nosičů, stanovení rizika nádorů asociovaných s mutacemi v genu CHEK2 a racionalizaci preventivních opatření.; The CHEK2 gene codes for a checkpoint kinase CHK2 phosphorylating various intracellular proteins in response to DNA damage. Pathogenic germ-line CHEK2 mutations confer an increased breast and other cancer risk. CHEK2 mutation analysis is currently an obligatory procedure required for diagnostics in Czech hereditary cancer patients. We have shown that the prevalence of germline CHEK2 variants exceeds 6.5% in high-risk breast/ovarian Czech cancer patients and that the majority of found alterations represent variants of unknown significance (VUS). We developed a unique cell-based approach quantifying CHK2-mediated phosphorylation of KAP1 protein in vivo that enables reliable functional classification of CHEK2 VUS. Here we aim to optimize the assay for the high throughput analysis and classify all CHEK2 VUS identified by Czech and international collaborators. This study will enable clinical characterization of individuals carrying deleterious CHEK2 mutations, increasing diagnostic utility of CHEK2 analysis, improving risk estimation, and enabling optimal follow-up and prevention set-up.

• Klíčová slova
• breast cancer, karcinom prsu, varianta nejasného významu, hereditary cancer syndromes, functional analysis, dědičné nádorové syndromy, nádorová predispozice, CHEK2, CHK2 kináza, funkční ananlýza, CHEK2, CHK2 kinase, cancer predisposition, variant of uncertain significance,

• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• hematologické nádory * klasifikace   MeSH
• lymfom klasifikace   MeSH
• Publikační typ
• monografie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství

• MeSH
• nádory kůže klasifikace   patologie   MeSH

Prevence vzniku nádorů u nosičů dědičných alterací nádorových predispozičních genů vyžaduje jasnou identifikaci zodpovědných patogenních mutací. Při analýze nádorové predispozice je odhalena řada variant s nejasným významem (VUS) komplikujících klinickou interpretaci výsledků. Pokud VUS postihují proces sestřihu transkriptu příslušného genu, lze je považovat za patogenní. V projektu se zaměříme na vyhodnocení změn sestřihového vzorce mRNA transkriptů u nosičů dědičných variant genů predisponujících ke vzniku dědičné formy karcinomu (ca) prsu a ovarií (CHEK2, PALB2, NBN, TP53, RAD51C/D, MLH1, MSH2/6, BRIP1). Nejprve provedeme identifikaci jejich sestřihových variant v normálních tkáních (leukocyty, mamární a tuková tkáň) zdravých osob bez přítomnosti dědičných variant pomocí multiplexní PCR (mPCR) umožňující amplifikaci všech sestřihových oblastí s následnou charakterizací sekvenovánín nové generace (NGS). Vyšetření RNA od nosičů VUS umožní kvalitativně (fragmentační a mPCR/NGS analýza) i kvantitativně (qPCR) identifikovat VUS způsobující změny sestřihového vzorce příslušného genu.; Clinical management that enables efficient cancer prevention in carriers of germ-line alterations in cancer susceptibility genes requires and unequivocal characterization of the pathogenic mutation. Current cancer predisposition analyses reveal many variants of unknown clinical significance (VUS) which complicate the clinical interpretation of results. The VUS that change splicing of corresponding gene product may be considered as pathogenic. Our project aims to identify splicing alterations in carriers of VUS in genes predisposing to breast and ovarian cancer (CHEK2, PALB2, NBN, TP53, RAD51C/D, MLH1, MSH2/6, BRIP1). First, we aim to perform a comprehensive characterization of naturally occurring splicing variants of analyzed genes in normal lymphocytes, mammary and adipose tissues from non-cancer individuals using multiplex (m)PCR/next generation sequencing (NGS) analysis. Subsequently, the analyses of RNA from carriers of VUS will enable to characterize the qualitative (fragment analysis, mPCR/NGS) and quantitative (qPCR) changes in splicing pattern of corresponding genes.

• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků genetika   klasifikace   MeSH
• genetická predispozice k nemoci genetika   klasifikace   MeSH
• geny nádorové genetika   MeSH
• prekurzory RNA MeSH
• sestřih RNA genetika   MeSH
• sestřihové faktory MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• gynekologie a porodnictví
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR