Hirschsprungova choroba (HSCR) je vrozené vývojové onemocnění enterického nervového systému. Příčinou je chybějící intramurální inervace určitého úseku střeva. Postižený střevní úsek je trvale stažen a zdravé střevo nad ním se postupně dilatuje a vytváří megakolon. Rozlišuje se několik variant HSCR podle délky postiženého úseku střeva. HSCR se vyskytuje izolovaně nebo syndromicky, sporadicky (80 %) nebo familiárně (20 %). Genetická podstata HSCR je komplexní, je známo 12 příčinných genů zapojených v různých signalizačních kaskádách. Majoritním genem je RET proto-onkogen, kde se nalézají příčinné inaktivující mutace nebo predispoziční varianty v kódující i nekódující části genu. Dalšími geny jsou geny zapojené do RET/GDNF kaskády nebo EDNRB/ENT3 kaskády a s nimi spojené transkripční faktory modulující aktivitu těchto drah. Tyto dráhy a faktory spolu souvisejí a vzájemně se ovlivňují. Kromě příčinných genů je známa řada modifikujících genů, které mohou ovlivňovat fenotyp HSCR. Poznáním genetické podstaty HSCR je možné odhalit příčinu vzniku HSCR, zjistit dědičnost a penetranci jednotlivých mutací. Protože RET proto-onkogen je také příčinou vzniku medulárního karcinomu štítné žlázy (MTC), jsou pacienti s HSCR ve zvýšeném riziku MTC a všichni pacienti by měli být doporučeni ke genetickému screeningu.

Hirschsprung´s disease (HSCR) is a congenital developmental disease of enteric nervous system. The cause is the congenital primary loss of intramural innervation of certain bowel segment. The affected part of bowel is permanently contracted and the healthy bowel above is dilatated and it leads to the development of megacolon. Several variants of HSCR are distinguished by different length of affected colon. It is occurred alone or syndromic, sporadic (80%) or familial form (20%) of HSCR. Genetic cause of HSCR is complex, 12 causative genes are known to be involved in different signal cascades. The major gene is the RET proto-oncogene, where causative inactivating mutations or predisposing variants in coding or non-coding part of gene are found. The other genes are involved in RET/GDNF or EDNRB/ENT3 cascades and transcription factors modulating activities of these cascades. These cascades and factors are in connection and influence themselves. Beside causative genes several modifying genes are known that can influence phenotype of HSCR. Due to the recognition of genetic cause of HSCR it is possible to find the cause of development of HSCR, distinguish the inheritance and the penetrance of each mutation. Because mutations in the RET proto-oncogene are known to be the cause of development of medullary thyroid carcinoma (MTC), patients with HSCR are in higher risk of MTC and all patients should be recommended to genetic screening.

Katedra biochemie Přírodovědecká fakulta Univerzita Karlova Praha

Klinika dětské chirurgie UK 2 LF a FN Motol Praha

Oddělení molekulární endokrinologie Endokrinologický ústav Praha

Hirschsprung´s disease and its genetic cause