Detail
Článek
Článek online
FT
Medvik - BMČ
  • Je něco špatně v tomto záznamu ?

Dědičné mutace v genu CHEK2 jako příčina dispozice k nádorům prsu - typy mutací, jejich biologická a klinická relevance
[Germline CHEK2 Gene Mutations in Hereditary Breast Cancer Predisposition – Mutation Types and their Biological and Clinical Relevance]

Petra Kleiblová, Lenka Stolařová, Křížová Křížová, Filip Lhota, Jan Hojný, Petra Zemánková, Ondřej Havránek, Michal Vočka, Marta Černá, Klára Lhotová, Marianna Borecká, Markéta Janatová, Jana Soukupová, Jan Ševčík, Martina Zimovjanová, Jaroslav...

. 2019 ; 32 (Suppl. 2) : 36-50.
. 2019 ; () : 36-50.

Jazyk čeština Země Česko

Perzistentní odkaz   https://www.medvik.cz/link/bmc19029249

Grantová podpora
NV15-28830A MZ0 CEP - Centrální evidence projektů

Východiska: Dědičné mutace v genu CHEK2 kódujícím CHK2 proteinkinázu způsobují středně zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu (breast cancer – BC) a dalších nádorových onemocnění. Vysoká populační variabilita CHEK2 mutací a výskyt vzácných missense variant nejasného významu (variants of unknown clinical significance – VUS) komplikuje odhad rizika vzniku nádorových onemocnění u nosičů germinálních variant. Soubor pacientů a metody: Mutační analýzu CHEK2, vč. analýzy velkých přestaveb, jsme provedli u 1 526 vysoce rizikových pacientek s BC a 3 360 kontrol z ČR. Nalezené VUS jsme klasifikovali pomocí funkční analýzy v modelovém systému lidské buněčné linie RPE1-CHEK2- -KO, ve které byly obě endogenní alely inaktivovány metodou CRISPR/ Cas9. Výsledky: Četnost 10 různých trunkačních mutací CHEK2 byla významně vyšší u pacientek s BC (2,62 %) než u kontrol (0,11 %; p = 4,1 × 10−12), 23 různých missense variant jsme nalezli u 4,5 % pacientek a 4,0 % kontrol. Nejčastější alteraci představovala p.I157T se srovnatelnou četností u pacientek a kontrol (3,08 vs. 3,10 %). Funkční analýza identifikovala u 9 VUS zásadní poruchu kinázové aktivity, zatímco u dalších 9 zachovanou kinázovou aktivitu. Zbývající VUS a p.I157T byly částečně funkční. Riziko BC zvyšovaly trunkační mutace (OR 8,19; 95% CI 4,11–17,75) a nefunkční missense mutace (OR 4,06; 95% CI 1,37–13,39). Částečně funkční (vč. p.I157T) a plně funkční missense varianty riziko neovlivňovaly. Pacientky s trunkačními a funkčně-defektními missense variantami CHEK2 vyvinuly BC (převážně ER-pozitivní s vyšším gradingem) v průměrném věku 44,4 a 50,7 roku a signifikantně častěji vyvinuly sekundární tumory než nosičky mutací v BRCA1/ BRCA2/ PALB2/ p53 a nenosičky. Závěr: Dědičné mutace v genu CHEK2 představují významnou komponentu dědičného BC v ČR. Riziko vzniku onemocnění u nosičů patogenních mutací CHEK2 se zvyšuje s počtem příbuzných s BC a dalšími nádory v rodině. U asymptomatických nosičů je indikována dispenzarizace (jednou ročně ultrazvuk, mamografie nebo magnetická rezonance) od 40 let věku a chirurgická prevence v závislosti na rodinné anamnéze. Prevence vzniku dalších nádorů je ke zvážení dle výskytu nádorových onemocnění v rodině.

Background: Hereditary mutations in the CHEK2 gene (which encodes CHK2 kinase) contribute to a moderately increased risk of breast cancer (BC) and other cancers. Large variations in the frequency of CHEK2 mutations and the occurrence of variants of unknown clinical significance (VUS) complicate estimation of cancer risk in carriers of germline CHEK2 mutations. Patients and methods: We performed mutation analysis of 1,526 high-risk Czech BC patients and 3,360 Czech controls. Functional analysis was performed for identified VUS using a model system based on a human RPE1-CHEK2-KO cell line harboring biallelic inactivation of endogenous CHEK2. Results: The frequency of ten truncating CHEK2 variants differed markedly between BC patients (2.26%) and controls (0.11%; p = 4.1 x 10 minus12). We also found 23 different missense variants in 4.5% patients and in 4.0% of controls. The most common was p.I157T, which was found in patients and controls with the same frequency. Functional analysis identified nine functionally deleterious VUS, another nine functionally neutral VUS, and four intermediate VUS (including p.I157T). We found that carriers of truncating CHEK2 mutations had a high BC risk (OR 8.19; 95% CI 4.11 - 17.75), and that carriers of functionally deleterious missense variants had a moderate risk (OR 4.06; 95% CI, 1.37 - 13.39). Carriers of these mutations developed BC at 44.4 and 50.7 years, respectively. Functionally neutral and functionally intermediate missense variants did not increase the BC risk. BC in CHEK2 mutation carriers was frequently ER-positive and of higher grade. Notably, carriers of CHEK2 mutations developed second cancers more frequently than BRCA1/BRCA2/PALB2/p53 or mutation non-carriers. Conclusion: Hereditary CHEK2 mutations contribute to the development of hereditary BC. The associated cancer risk in mutation carriers increases with the number of affected individuals in a family. Annual follow-up with breast ultrasound, mammography, or magnetic resonance imaging is recommended for asymptomatic mutation carriers from the age of 40. Surgical prevention and specific follow-up of other tumors should be considered based on family cancer history.

Germline CHEK2 Gene Mutations in Hereditary Breast Cancer Predisposition – Mutation Types and their Biological and Clinical Relevance

Citace poskytuje Crossref.org

000      
00000naa a2200000 a 4500
001      
bmc19029249
003      
CZ-PrNML
005      
20220411133030.0
007      
ta
008      
190815s2019 xr f 000 0|cze||
009      
AR
024    7_
$a 10.14735/amko2019S36 $2 doi
035    __
$a (PubMed)31409080
040    __
$a ABA008 $b cze $d ABA008 $e AACR2
041    0_
$a cze $b eng
044    __
$a xr
100    1_
$a Kleiblová, Petra $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze; Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. LF UK a VFN v Praze $7 xx0125463
245    10
$a Dědičné mutace v genu CHEK2 jako příčina dispozice k nádorům prsu - typy mutací, jejich biologická a klinická relevance / $c Petra Kleiblová, Lenka Stolařová, Křížová Křížová, Filip Lhota, Jan Hojný, Petra Zemánková, Ondřej Havránek, Michal Vočka, Marta Černá, Klára Lhotová, Marianna Borecká, Markéta Janatová, Jana Soukupová, Jan Ševčík, Martina Zimovjanová, Jaroslav Kotlas, Aleš Panczak, Kamila Veselá, Jana Červenková, Michaela Schneiderová, Monika Burócziová, Kamila Burdová, Viktor Stránecký, Lenka Foretová, Eva Macháčková, Spiros Tavandzis, Stanislav Kmoch, Libor Macůrek, Zdeněk Kleibl
246    31
$a Germline CHEK2 Gene Mutations in Hereditary Breast Cancer Predisposition – Mutation Types and their Biological and Clinical Relevance
520    3_
$a Východiska: Dědičné mutace v genu CHEK2 kódujícím CHK2 proteinkinázu způsobují středně zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu (breast cancer – BC) a dalších nádorových onemocnění. Vysoká populační variabilita CHEK2 mutací a výskyt vzácných missense variant nejasného významu (variants of unknown clinical significance – VUS) komplikuje odhad rizika vzniku nádorových onemocnění u nosičů germinálních variant. Soubor pacientů a metody: Mutační analýzu CHEK2, vč. analýzy velkých přestaveb, jsme provedli u 1 526 vysoce rizikových pacientek s BC a 3 360 kontrol z ČR. Nalezené VUS jsme klasifikovali pomocí funkční analýzy v modelovém systému lidské buněčné linie RPE1-CHEK2- -KO, ve které byly obě endogenní alely inaktivovány metodou CRISPR/ Cas9. Výsledky: Četnost 10 různých trunkačních mutací CHEK2 byla významně vyšší u pacientek s BC (2,62 %) než u kontrol (0,11 %; p = 4,1 × 10−12), 23 různých missense variant jsme nalezli u 4,5 % pacientek a 4,0 % kontrol. Nejčastější alteraci představovala p.I157T se srovnatelnou četností u pacientek a kontrol (3,08 vs. 3,10 %). Funkční analýza identifikovala u 9 VUS zásadní poruchu kinázové aktivity, zatímco u dalších 9 zachovanou kinázovou aktivitu. Zbývající VUS a p.I157T byly částečně funkční. Riziko BC zvyšovaly trunkační mutace (OR 8,19; 95% CI 4,11–17,75) a nefunkční missense mutace (OR 4,06; 95% CI 1,37–13,39). Částečně funkční (vč. p.I157T) a plně funkční missense varianty riziko neovlivňovaly. Pacientky s trunkačními a funkčně-defektními missense variantami CHEK2 vyvinuly BC (převážně ER-pozitivní s vyšším gradingem) v průměrném věku 44,4 a 50,7 roku a signifikantně častěji vyvinuly sekundární tumory než nosičky mutací v BRCA1/ BRCA2/ PALB2/ p53 a nenosičky. Závěr: Dědičné mutace v genu CHEK2 představují významnou komponentu dědičného BC v ČR. Riziko vzniku onemocnění u nosičů patogenních mutací CHEK2 se zvyšuje s počtem příbuzných s BC a dalšími nádory v rodině. U asymptomatických nosičů je indikována dispenzarizace (jednou ročně ultrazvuk, mamografie nebo magnetická rezonance) od 40 let věku a chirurgická prevence v závislosti na rodinné anamnéze. Prevence vzniku dalších nádorů je ke zvážení dle výskytu nádorových onemocnění v rodině.
520    9_
$a Background: Hereditary mutations in the CHEK2 gene (which encodes CHK2 kinase) contribute to a moderately increased risk of breast cancer (BC) and other cancers. Large variations in the frequency of CHEK2 mutations and the occurrence of variants of unknown clinical significance (VUS) complicate estimation of cancer risk in carriers of germline CHEK2 mutations. Patients and methods: We performed mutation analysis of 1,526 high-risk Czech BC patients and 3,360 Czech controls. Functional analysis was performed for identified VUS using a model system based on a human RPE1-CHEK2-KO cell line harboring biallelic inactivation of endogenous CHEK2. Results: The frequency of ten truncating CHEK2 variants differed markedly between BC patients (2.26%) and controls (0.11%; p = 4.1 x 10 minus12). We also found 23 different missense variants in 4.5% patients and in 4.0% of controls. The most common was p.I157T, which was found in patients and controls with the same frequency. Functional analysis identified nine functionally deleterious VUS, another nine functionally neutral VUS, and four intermediate VUS (including p.I157T). We found that carriers of truncating CHEK2 mutations had a high BC risk (OR 8.19; 95% CI 4.11 - 17.75), and that carriers of functionally deleterious missense variants had a moderate risk (OR 4.06; 95% CI, 1.37 - 13.39). Carriers of these mutations developed BC at 44.4 and 50.7 years, respectively. Functionally neutral and functionally intermediate missense variants did not increase the BC risk. BC in CHEK2 mutation carriers was frequently ER-positive and of higher grade. Notably, carriers of CHEK2 mutations developed second cancers more frequently than BRCA1/BRCA2/PALB2/p53 or mutation non-carriers. Conclusion: Hereditary CHEK2 mutations contribute to the development of hereditary BC. The associated cancer risk in mutation carriers increases with the number of affected individuals in a family. Annual follow-up with breast ultrasound, mammography, or magnetic resonance imaging is recommended for asymptomatic mutation carriers from the age of 40. Surgical prevention and specific follow-up of other tumors should be considered based on family cancer history.
650    _2
$a lidé $7 D006801
650    _2
$a ženské pohlaví $7 D005260
650    12
$a nádory prsu $x genetika $x prevence a kontrola $7 D001943
650    _2
$a mutace $x genetika $7 D009154
650    _2
$a checkpoint kinasa 2 $x analýza $7 D064447
650    _2
$a klinická studie jako téma $7 D000068456
653    00
$a dědičné mutace
653    00
$a varianty nejasného významu
653    00
$a funkční analýza
700    1_
$a Stolařová, Lenka $7 xx0239560 $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze
700    1_
$a Křížová, Kateřina $u Laboratoř biologie nádorové buňky, Ústav molekulární genetiky AV ČR v. v. i., Praha $7 xx0098957
700    1_
$a Lhota, Filip $7 xx0239524 $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze
700    1_
$a Hojný, Jan $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze $7 xx0233403
700    1_
$a Zemánková, Petra $7 xx0239540 $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze
700    1_
$a Havránek, Ondřej $u BIOCEV, 1. LF UK v Praze; I. interní klinika 1. LF UK a VFN v Praze $7 xx0128548
700    1_
$a Vočka, Michal $u Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze $7 xx0181880
700    1_
$a Černá, Marta $7 xx0239559 $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze
700    1_
$a Lhotová, Klára $7 xx0239557 $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze
700    1_
$a Borecká, Marianna $7 xx0239525 $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze
700    1_
$a Janatová, Markéta $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze $7 stk2008428924
700    1_
$a Soukupová, Jana $7 xx0239539 $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze
700    1_
$a Ševčík, Jan $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze $7 xx0114516
700    1_
$a Zimovjanová, Martina $u Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze $7 xx0142658
700    1_
$a Kotlas, Jaroslav, $u Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. LF UK a VFN v Praze $d 1959- $7 ja20020044979
700    1_
$a Panczak, Aleš, $u Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. LF UK a VFN v Praze $d 1953- $7 ja20020046920
700    1_
$a Veselá, Kamila $u Ústav biologie a lékařské genetiky, 1. LF UK a VFN v Praze $7 xx0173309
700    1_
$a Červenková, Jana $u Radiologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze $7 xx0142231
700    1_
$a Schneiderová, Michaela $7 xx0239518 $u I. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN v Praze
700    1_
$a Burócziová, Monika, $d 1980- $7 xx0239561 $u Laboratoř biologie nádorové buňky, Ústav molekulární genetiky AV ČR v. v. i., Praha
700    1_
$a Burdová, Kamila $7 xx0239563 $u Laboratoř biologie nádorové buňky, Ústav molekulární genetiky AV ČR v. v. i., Praha
700    1_
$a Stránecký, Viktor $u Laboratoř pro studium vzácných nemocí, Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze $7 xx0128943
700    1_
$a Foretová, Lenka, $u Oddělení nádorové epidemiologie, Masarykův onkologický ústav, Brno $d 1957- $7 nlk20000084855
700    1_
$a Macháčková, Eva $u Oddělení nádorové epidemiologie, Masarykův onkologický ústav, Brno $7 xx0082043
700    1_
$a Tavandzis, Spiros, $d 1974- $7 xx0239521 $u Oddělení lékařské genetiky, Laboratoře AGEL, Praha
700    1_
$a Kmoch, Stanislav, $u Laboratoř pro studium vzácných nemocí, Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN v Praze $d 1963- $7 xx0056529
700    1_
$a Macůrek, Libor $u Laboratoř bio logie nádorové buňky, Ústav molekulární genetiky AV ČR v.v.i., Praha $7 xx0128728
700    1_
$a Kleibl, Zdeněk, $u Laboratoř onkogenetiky, Ústav biochemie a experimentální onkologie, 1. LF UK v Praze $d 1969- $7 jo2003183974
773    0_
$w MED00011030 $t Klinická onkologie $x 0862-495X $g Roč. 32, Suppl. 2 (2019), s. 36-50
773    0_
$t Hereditární nádorová onemocnění V. $g (2019), s. 36-50 $w MED00208470
856    41
$u https://www.linkos.cz/files/klinicka-onkologie/460/5581.pdf $y plný text volně přístupný
910    __
$a ABA008 $b B 1665 $c 656 $y 4 $z 0
990    __
$a 20190815 $b ABA008
991    __
$a 20220411133028 $b ABA008
999    __
$a ok $b bmc $g 1435880 $s 1067709
BAS    __
$a 3
BAS    __
$a PreBMC
BMC    __
$a 2019 $b 32 $c Suppl. 2 $d 36-50 $i 0862-495X $m Klinická onkologie $x MED00011030 $y 113301
BMC    __
$a 2019 $d 36-50 $m Hereditární nádorová onemocnění V. $x MED00208470
GRA    __
$a NV15-28830A $p MZ0
LZP    __
$c NLK109 $d 20190827 $b NLK111 $a Meditorial-20190815
Zpět

Najít záznam

Citační ukazatele

Možnosti archivace