Cathepsin K (CatK) is a target for the treatment of osteoporosis, arthritis, and bone metastasis. Peptidomimetics with a cyanohydrazide warhead represent a new class of highly potent CatK inhibitors; however, their binding mechanism is unknown. We investigated two model cyanohydrazide inhibitors with differently positioned warheads: an azadipeptide nitrile Gü1303 and a 3-cyano-3-aza-β-amino acid Gü2602. Crystal structures of their covalent complexes were determined with mature CatK as well as a zymogen-like activation intermediate of CatK. Binding mode analysis, together with quantum chemical calculations, revealed that the extraordinary picomolar potency of Gü2602 is entropically favoured by its conformational flexibility at the nonprimed-primed subsites boundary. Furthermore, we demonstrated by live cell imaging that cyanohydrazides effectively target mature CatK in osteosarcoma cells. Cyanohydrazides also suppressed the maturation of CatK by inhibiting the autoactivation of the CatK zymogen. Our results provide structural insights for the rational design of cyanohydrazide inhibitors of CatK as potential drugs.
- MeSH
- hydraziny chemie farmakologie MeSH
- inhibitory proteas chemie farmakologie MeSH
- kathepsin K antagonisté a inhibitory metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- molekulární modely MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nádorové buňky kultivované MeSH
- nitrily chemie farmakologie MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Parazitární onemocnění představují problém globálního významu s dopady na hospodářství a veřejné zdraví, zejména v rozvojových zemích. Cysteinové proteasy patří mezi klíčové molekuly produkované parazity. Jsou důležité pro homeostázu parazitů a jejich interakci s hostitelem: umožňují zejména pronikání do hostitelských buněk a tkání, migraci v tkáních, výživu parazitů a překonání imunitní obrany hostitele. To vše je činí atraktivním cílem pro vývoj nových chemoterapeutik či vakcín. Tento přehled shrnuje současné poznatky o cys‐ teinových proteasach parazitů a jejich roli v biologii parazitů a parazitárních onemocněních.
Parasitic diseases represent a problem of global importance with economic and public health impacts, especially in developing count‐ ries. Cysteine proteases belong among key molecules produced by parasites. They are important for parasite homeostasis and parasite‐ ‐host interactions: in particular, they play a role in penetration of host cells and tissues, migration through tissues, parasite nutrition, and evasion of host immune defenses. Therefore, cysteine proteases are attractive chemotherapeutic and vaccination targets. This review provides current knowledge on cysteine proteases of parasites and their role in parasite biology and parasitic diseases.
Cysteinové proteasy se zásadním způsobem účastní mnoha fyziologických a patologických procesů v těle člověka. Jejich dysregulace vede k rozvoji mnoha těžkých onemocnění, jako jsou např. ateroskleróza, osteoporóza, revmatoidní artritida, nealkoholická steatohepati-tida, neurodegenerativní a nádorová onemocnění. Vzhledem ke své roli by se cysteinové proteasy mohly stát atraktivním cílem, pro návrh nových typů léčiv. Tento přehledný článek se zaměřuje na cysteinové proteasy z klanů CA a CD a shrnuje současné poznatky o jejich roli v patologii člověka.
Cysteine proteases are critically involved in numerous physiological and pathological processes in the human body. Their deregulation is associated with severe pathologies, such as athersosclerosis, osteoporosis, rheumatoid arthritis, nonalcoholic steatohepatitis, neurode-generative and neoplastic diseases. Therefore, cysteine proteases are attractive target molecules for rational design of novel types of che-motherapeutics. This review provides current knowledge on cysteine proteases from clans CA and CD and their role in human pathology.
- MeSH
- Alzheimerova nemoc diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- ateroskleróza diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- cysteinové proteasy * chemie klasifikace škodlivé účinky MeSH
- inhibitory cysteinových proteinas terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nádory etiologie MeSH
- nealkoholová steatóza jater diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- osteoporóza diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- revmatoidní artritida diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- rizikové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
