Východiska: Schlafen 11 (SLFN11) je nedávno objevený nukleární protein, který má podle dosud publikovaných dat potenciál stát se markerem umožňujícím predikovat odpověď na léčbu preparáty, jejichž terapeutickým cílem je poškození DNA. Zde prezentujeme výsledky pilotní analýzy imunohistochemické (IHC) exprese SLFN11 u pacientek s ovariálním karcinomem (OC) léčených chemoterapií založenou na platinovém derivátu (P-CHT). Materiál a metody: Z klinické databáze pacientek léčených ve FN Brno pro OC v letech 2010–2021 byla identifikována kohorta celkem 61 pacientek léčených P-CHT v rámci primární systémové léčby. U všech pacientek byla na vzorcích tumoru odebraných před zahájením P-CHT provedena IHC analýza protilátkou SLFN11 (D-2), sc-515071 (Santa Cruz Biotechnology, Texas, USA). Míra exprese SLFN11 v nádorových buňkách byla vyhodnocena jak podle H-skóre (celková hodnota = 1× slabá pozitivita + 2× střední pozitivita + 3× silná pozitivita), tak i celkovým procentuálním vyjádřením pozitivity jakékoli intenzity. Výsledky: Z celkového počtu 61 pacientek mělo celkem 30 pacientek P-rezistentní onemocnění, medián doby bez progrese onemocnění (platinum treatment free interval – TFIp) byl 5 měsíců, mezikvartilové rozpětí (interquartile range – IQR) bylo 2–10 a 31 pacientek mělo P-senzitivní onemocnění (TFIp 43 měsíce; IQR 26–81). V obou kohortách bylo rovnoměrné zastoupení pacientek podle histologického typu, stadia v době diagnózy i rozsahu cytoredukce v rámci primární léčby. Exprese SLFN11 byla vyhodnocena celkem u 60 pacientek, u jedné pacientky s P-senzitivním onemocněním byl vzorek nehodnotitelný. V rámci celého souboru byla míra exprese SLFN11 nízká (H-skóre 10; 10% pozitivita). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v H-skóre ani v celkové procentuální pozitivitě exprese SLFN11 mezi kohortami pacientek s P-senzitivním a P-rezistentním onemocněním. Podobně nebyla prokázána statisticky významná souvislost mezi expresí SLFN11 a hlavními prognostickými parametry (stadium v době diagnózy, objektivní odpověď po primární léčbě, TFIp, čas do úmrtí). Závěr: V rámci pilotní analýzy jsme při zvolené metodice neprokázali zásadní prediktivní ani prognostický význam imunohistochemického stanovení exprese markeru SLFN11 u pacientek s ovariálním karcinomem léčených chemoterapií založené na platinovém derivátu.
Background: Schlafen 11 (SLFN11), a recently discovered nuclear protein, has been identified as a promising biomarker capable to predict the response to DNA damage-inducing agents across various cancer types. In this article, we present the results of the pilot SLFN11 immunohistochemical (IHC) analyses in ovarian cancer (OC) patients treated with platinum-based chemotherapy (P-CHT). Materials and methods: The retrospective cohort of 61 ovarian cancer patients treated with primary P-CHT at University Hospital Brno in 2010–2021 was identified from the clinical database based on predefined criteria. The IHC analyses of SLFN11 expression were performed on tumor samples collected before P-CHT initiation using monoclonal antibody SLFN11 (D-2), sc-515071 (Santa Cruz Biotechnology, Texas, USA). The slides were evaluated for SLFN11 expression in tumor cells by H-score (total score = 1× weak + 2× mean + 3× strong positivity) and as a percentage of positivity of any intensity. Results: From the whole cohort of 61 patients, a total of 30 patients had P-resistant disease with a median platinum-free interval (TFIp) of 5 months; the interquartile range (IQR) was 2–10 and 31 patients had P-sensitive disease with median TFIp 43 months (IQR 26–81). The stage at diagnosis, histological type, and extent of surgical cytoreduction were equally distributed in both cohorts. Except for one patient in the P-sensitive cohort, all tumor samples were evaluable for IHC SLFN11 analyses. SLFN11 expression was generally low in the entire cohort (H-score 10, 10% positivity). Neither statistically significant differences in SLFN11 expression between P-resistant and P-sensitive disease, nor the correlation with main prognostic factors (stage at diagnosis, objective response to primary treatment, TFIp, overall survival) were observed. Conclusion: With the methodology used in this pilot study, we failed to demonstrate any predictive or prognostic significance of the immunohistochemical SLFN11 evaluation in ovarian cancer patients treated with platinum-based chemotherapy.
- MeSH
- biologické markery analýza MeSH
- imunohistochemie MeSH
- jaderné proteiny genetika MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- nádory vaječníků * farmakoterapie genetika patologie MeSH
- pilotní projekty MeSH
- platina * farmakologie terapeutické užití MeSH
- staří MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- staří MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
Systémová terapie je základním pilířem léčebného přístupu u pacientek s pokročilým nebo recidivující m endometriálním karcinomem. Dosavadní možnosti systémové léčby byly limitovány na použití chemoterapie a hormonoterapie, navíc bez definovaného standardního postupu pro druhou a vyšší linii léčby. Změnu v chápání endometriálního karcinomu jako heterogenní skupiny onemocnění s odlišným biologickým chováním i v rámci téhož histologického typu přinesly výsledky programu The Cancer Genome Atlas (TCGA) s následným definováním čtyř molekulárních subtypů karcinomu endometria s odlišnou prognózou. Molekulární testování umožnilo také rozvoj dalších alternativ systémové léčby endometriálního karcinomu, tedy využití imunoterapie, její kombinace s chemoterapií, léků cílících na inhibici angiogeneze i dalších možností molekulárně cílené léčby.
Systemic therapy remains to be the cornerstone of treatment for patients with advanced/recurrent endometrial cancer. Possibilities of current treatment have been limited to chemotherapy and endocrine therapy, without standard of care for next line therapy. The change in understanding of endometrial cancer as a heterogenous disease with different biological behavior even within the same histologircal type was brought by results of The Cancer Genome Atlas (TCGA) analyses with definition of four molecular subtypes of endometrial cancer with different prognosis. Molecular testing has brought new alternatives for systemic treatment of endometrial cancer such as immunotherapy, combination of immunotherapy + chemotherapy, anti-angiogenesis therapy and other molecular targeted therapy.
Metastazující karcinom endometria má velmi nepříznivou prognózu s mediánem přežití kolem jednoho roku. Dosavadní standardy systémové léčby byly omezeny na chemoterapii a hormonoterapii, bez adekvátní účinné léčby pro druhou a vyšší linii léčby. Zavedení molekulárního testování s významným prognostickým i prediktivním dopadem výrazně ovlivňuje rozhodovací proces při léčbě pacientek s karcinomem endometria v klinické praxi. Tato kazuistika popisuje průběh léčby pacientky s iniciálně pokročilým karcinomem endometria agresivního biologického chování, který výrazně limitoval celkový stav pacientky. Individualizovaný a multimodální přístup s postupným využitím radioterapie, chemoterapie, molekulárně cílené léčby, hormonoterapie a v neposlední řadě imunoterapie vedl ke zlepšení celkového stavu pacientky a nepochybně i k prodloužení jejího života.
Metastatic endometrial cancer has a very poor prognosis with a median survival about one year. Possibilities of current treatment have been limited to chemotherapy and endocrine therapy, without standard of care for next line therapy. Molecular testing has brought significant prognostic and predicrtive impact and has influenced decision-making process in a treatment of patients with endometrial cancer in clinical practice. This case report describes treatment of a patient with primary advanced endometrial cancer with aggressive biological behavior which significantly limited patient's overall condition. This individualized and multimodal approach using radiotherapy, chemotherapy, molecular targeted treatment, endocrine therapy and immunotherapy led to an improvement in patient's overall condition and undoubtedly to an extension of her life.
Východiska: Molekulární klasifikace přináší zásadní změny do diagnosticko-léčebného algoritmu u pacientek s karcinomem endometria (endometrial cancer – EC). Cílem sdělení je analýza prvních zkušeností se zavedením molekulárního testování do reálné klinické praxe. Materiál a metody: Od května 2021 je ve FN Brno u všech pacientek s nově diagnostikovaným EC v rámci standardního histopatologického vyšetření stanovován také imunohistochemicky status proteinů p53 a mismatch repair (MMR). U tumorů nesplňujících klinická kritéria pro nízké riziko a vždy při průkazu deficience MMR nebo mutace p53 je prováděno také molekulárně genetické testování genu POLE. U každé pacientky je vyhodnoceno riziko recidivy podle nejnovějších guidelines z roku 2020 a na jeho základě doporučen další postup. Všem pacientkám s MMR-deficientními tumory a/nebo pozitivní rodinnou anamnézou je doporučena také genetická konzultace. Výsledky: Do analýzy bylo od května 2021 do května 2022 zařazeno celkem 85 pacientek s mediánem věku 66 let. MMR-deficientní tumory mělo 22 pacientek (26 %) a p53-mutované tumory 8 pacientek (9 %). U žádné ze 40 pacientek v nenízkém riziku s provedenou analýzou mutačního stavu genu POLE nebyl prokázán ultramutovaný typ tumoru. Celkem 46 (51 %) pacientek mělo v době diagnózy nízké riziko, 2 pacientky (2 %) střední, 14 pacientek (16 %) vyšší střední a 20 pacientek (24 %) vysoké riziko recidivy. Celkem 6 pacientek (7 %) bylo diagnostikováno s pokročilým nebo metastatickým onemocněním. Medián doby od operace po projednání na multidisciplinární komisi byl 21 dní (8–36). Celkem 76 pacientek (90 %) absolvovalo léčbu v plném rozsahu v souladu s rizikem recidivy. Z 18 pacientek s dostupnými výsledky genetického vyšetření byla u 4 (22 %) prokázána hereditární forma onemocnění. Závěr: Racionálně indikované molekulární testování kombinující imunohistochemické analýzy proteinů MMR i p53 u všech pacientek s EC a sekvenační analýzu genu POLE u pacientek v nenízkém riziku recidivy je v běžné praxi proveditelné a neprodlužuje dobu nutnou pro rozhodnutí o adjuvantní léčbě.
Background: Molecular classification has brought significant changes in the management of endometrial cancer (EC). In this article, we aim to analyze our first experience with an implementation of molecular testing into daily clinical practice. Materials and methods: In all newly diagnosed EC, the status of mismatch repair (MMR) and p53 proteins has been evaluated immunohistochemically as a part of the routine histopathological examination since May 2021. In tumors that do not meet clinical criteria for a low risk and those with MMR deficiency or p53 mutation, the molecular genetic testing of the POLE gene is performed as well. Recommendations for adjuvant treatment or follow-up are subsequently made based on the risk of recurrence. Genetic counselling is proposed to all patients with MMR-deficient tumors or family history of cancer. Results: A total of 85 patients with newly diagnosed EC between May 2021 and May 2022 were enrolled in the analysis. The median age was 66 years. The results of molecular testing were as follows: 22 (26%) MMR-deficient, 8 (9%) p53-mutated and none POLE-ultramutated of those 40 tumors with performed POLE sequencing. A total of 46 (51%) patient had a low risk, 2 (2%) intermediate, 14 (16%) high-intermediate and 20 (24%) patients had a high risk of recurrence. Advanced or metastatic diseases were diagnosed in 6 (7%) patients. The median time between surgery and multidisciplinary tumor board decision was 21 days (8–36). A total of 76 (90%) patients underwent the whole treatment plan according to the recurrence risk. At the time of analysis, the results of genetic testing were available in 18 patients and revealed 4 (22%) carriers of a pathogenic variant in any of the genes associated with Lynch syndrome. Conclusion: Molecular testing combining immunohistochemical analyses of MMR and p53 proteins in all newly diagnosed EC patients with sequencing analysis of POLE in those with non-low-risk disease is feasible and does not prolong the time needed for treatment decision.
- MeSH
- diagnostické techniky molekulární metody MeSH
- geny p53 MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- lidé MeSH
- nádory endometria * diagnóza genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
