Súčasné trendy projekcie liečiv významne reflektujú tzv. privilegované zoskupenia ako základné (tzv. jadrové) štruktúrne fragmenty s rozhodujúcim vplyvom na afinitu k vhodne zvoleným biologickým cieľom, účinok, selektivitu aj toxikologické charakteristiky týchto liečiv a perspektívnych kandidátov na liečivá. Fruquintinib (1) je nový syntetický selektívny inhibítor izoforiem receptora vaskulárneho endotelového rastového faktora (z angl. vascular endothelial growth factor receptor; VEGFR), t. j. VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3. Terapeutikum (1) obsahuje planárne bicyklické heteroaromatické jadro, v ktorom sú vhodne inkorporované dva atómy dusíka, základný (jadrový) bicyklický heteroaromatický kruh – privilegované (substituované) benzofuránové zoskupenie a skupinu pôsobiacu ako donor a akceptor väzby vodíkovým mostíkom (VVM), t. j. amidové funkčné zoskupenie. Fruquintinib (1) bol prvýkrát schválený v Číne pre liečbu metastázujúceho kolorektálneho karcinómu, závažného nádorového ochorenia s vysokou mortalitou. Táto prehľadová publikácia ponúkla stručný pohľad na tému privilegovaných štruktúr, ich niekoľkých parametrov, ktorých rozsah približuje tzv. liečivu podobné (drug-like) vlastnosti, farmakodynamické charakteristiky fruquintinibu (1) a rôzne in silico-deskriptory definujúce štruktúrne a fyzikálno-chemické vlastnosti tohto liečiva (molekulová hmotnosť, počet ťažkých atómov, počet aromatických tažkých atómov, frakcia C-atómov v sp3-hybridizovanom stave, počet akceptorov VVM, počet donorov VVM, celkový polárny povrch, molekulová refrakcia, molekulový objem aj parametre lipofility a rozpustnosti). Niektoré z týchto deskriptorov súviseli s farmakokinetikou aj distribúciou fruquintinibu (1) a navyše by mohli pomôcť predikovať jeho schopnosť pasívne prechádzať hematoencefalickou bariérou (HEB). V publikácii sa hodnotila aj eventuálna súvislosť medzi indukčným potenciálom liečiva (1) voči izoenzýmom cytochrómu P450 (CYP1A2 a CYP3A4) a jeho pasívnym transportom do centrálneho nervového systému via HEB. Stručne boli takisto načrtnuté súčasné klinické skúsenosti s fruquintinibom (1) a budúce liečebné možnosti tohto terapeutika.

Current trends in drug design notably consider so-called privileged scaffolds as the core structural fragments with decisive impact on affinity to properly chosen biological targets, potency, selectivity and toxicological characteristics of drugs and prospective drug candidates. Fruquintinib (1) is a novel synthetic selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) isoforms, i.e., VEGFR-1, VEGFR-2 and VEGFR-3. The therapeutic agent (1) consists of a flat bicyclic heteroaromatic ring, in which two nitrogens are suitablyincorporated, a core bicyclic heteroaromatic ring – privileged (substituted) benzofuran scaffold, and a pair of hydrogen bond (H-bond) donor and acceptor group, i.e., amide functional moiety. Fruquintinib (1) was first approved in China for the treatment of metastatic colorectal cancer, a severe malignant disease with a high mortality rate. The review article offered a brief insight into the topic of privileged structures, their drug- -like ranges of several parameters, pharmacodynamic characteristics of fruquintinib (1) and various in silico descriptors characterizing drug’s structural and physicochemical properties (molecular weight, number of heavy atoms, number of aromatic heavy atoms, fraction of sp3 C-atoms, number of H-bond acceptors, number of H-bond donors, total polar surface area, molar refractivity, molecular volume as well as parameters of lipophilicity and solubility). Some of these descriptors were related to pharmacokinetics and distribution of fruquintinib (1), and, in addition, might help predict its ability to cross passively the blood–brain barrier (BBB). Moreover, a possible connection between the induction potential on cytochrome P450 isoenzymes (CYP1A2 and CYP3A4) and passive transport of a given drug into the central nervous system via BBB was investigated. Current clinical experience and future directions regarding of fruquintinib (1) were also briefly outlined.

• Klíčová slova
• fruquintinib,
• MeSH
• antitumorózní látky * farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• benzofurany farmakologie   MeSH
• chinazoliny farmakologie   MeSH
• farmakokinetika MeSH
• lidé MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Ochorenie COVID-19 (coronavirus disease 2019; COVID-19), zapríčinené koronavírusom 2, spôsobujúcim ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2; SARS-CoV-2), sužuje ľudskú populáciu od prelomu rokov 2019 a 2020, kedy boli vo Wu-chane, v najväčšej metropole a hlavnom meste provincie Chu-pej v strednej Číne, potvrdené prvé prípady infikovania sa týmto patogénom. Od tohto obdobia bolo v liečbe pacientov s COVID-19 navrhnutých a využitých mnoho farmakoterapeutických modalít. Triazavirín (TZV; riamilovir) je syntetické netoxické antiviroticky širokospektrálne účinkujúce liečivo patriace do skupiny azolotriazínov. V kontexte vedomostí o morfológii, štruktúre viriónu, genóme, replikačnom cycle a funkciách jednotlivých proteínov v SARS-CoV-2 a aj v súlade s vykonanými analýzami in silico bolo publikovaných niekoľko hypotéz a návrhov so zámerom využiť TZV v liečbe COVID-19. Výsledky a závery vyplývajúce z dobre známeho randomizovaného klinického skúšania, evidovaného pod registračným číslom ChiCTR2000030001, ktoré bolo realizované v Číne v roku 2020, však indikovali nielen efektívne anti- SARS-CoV-2-pôsobenie tohto azaanalógu guanínu, ale aj niektoré obmedzenia v kontexte všeobecnej interpretovateľnosti a uplatniteľnosti formulovaných výstupov. Primárny zámer tejto prehľadovej publikácie spočíval preto v načrtnutí komplexnejšieho pohľadu na farmakoterapeutické intervencie proti COVID-19/- SARS-CoV-2, ktoré sú založené na využití TZV. Pozornosť bola sústredená na relevantné výsledky a závery z klinických skúšaní a praktické skúsenosti definujúce nielen reálne benefity zvolených terapeutických stratégií, ktoré zahŕňajú zmienené antivirotikum, ale aj niekoľko úskalí s nimi spojených.

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) has plagued the human population as 2019 turned into 2020, when first cases were confirmed to be infected with the pathogen in Wuhan City, the largest mega-city and capital of Hubei Province in Central China. Since this time, many pharmacotherapeutic modalities were suggested and used to treat the patients suffering from COVID-19. Triazavirin (TZV; riamilovir) is a synthetic non-toxic broad-spectrum antiviral drug belonging into an azolotriazine class. Several hypotheses and suggestions based on the knowledge about morphology, structure of virion, genome, replication cycle and functions of particular proteins within SARS-CoV-2 as well as in silico analyzes were published aiming to employ TZV for the treatment of COVID-19. Results and conclusions from a well-known randomized controlled trial registered under the Registration No. ChiCTR2000030001, which was carried out in China in 2020, indicated not only the anti-SARS-CoV-2 efficacy of given aza analogue of guanine but also some limitations of these outcomes in the context of their general interpretability and applicability. Thus, a primary aim of this review article was to provide more complex view on pharmacotherapeutic interventions based on TZV against COVID-19/SARS-CoV-2. The focus was on relevant results and conclusions from clinical trials as well as practical experiences with given antiviral agent considering not only real benefits of chosen therapeutic strategies but also several obstacles connected with them.

• Klíčová slova
• triazavirin, riamilovir,
• MeSH
• antivirové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• COVID-19 * MeSH
• farmakoterapie COVID-19 MeSH
• lidé MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• triaziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• triazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Vysoká prevalencia rôznych foriem rezistentnej tuberkulózy (drug-resistant tuberculosis – DR-TB), vrátane multirezistentnej tuberkulózy (multidrug-resistant tuberculosis – MDR-TB) a extenzívne rezistentnej tuberkulózy (extensively drug-resistant tuberculosis – XDR-TB), ktoré sú zapríčinené rezistentnými patogénmi Mycobacterium tuberculosis, rezultuje do silnejúcej hrozby terapeutickej neefektívnosti antituberkulotík (anti-TB) prvej línie. Imperatívom je preto projekcia nových vysokoúčinných (syntetických) liečiv proti senzitívnym a aj rezistentným kmeňom mykobaktérií spôsobujúcim TB. V tomto kontexte je mimoriadne zaujímavé vedecky skúmať rôzne heterocykly ako perspektívne kľúčové štruktúry pre projekciu, vývoj a optimalizovanie takýchto anti-TB-liečiv. Telacebek (Q203; TCB), molekula obsahujúca imidazo[1,2-a]- pyridín-3-karboxamidový (IPA) štruktúrny motív, je považovaný za veľmi sľubnú anti-TB-substanciu, ktorá sa vyznačuje unikátnym mechanizmom pôsobenia. Táto zlúčenina blokuje oxidatívnu fosforyláciu mykobaktérií inhibíciou ich dýchacieho reťazca tak, že interferuje so špecifickou podjednotkou, cytochrómom b (QcrB), ktorý je súčasťou transmembránovej bc1 menachinol- cytochróm c oxidoreduktázy. Tento komplex je kľúčovým komponentom podieľajúcim sa na transmembránovom transporte elektrónov z menachinolu na ďalšiu špecifickú podjednotku, cytochróm c (QcrC). Schopnosť mykobaktérií syntetizovať adenozín-5´-trifosfát je potom limitovaná a súčasne sú významne obmedzené ich možnosti generovať energiu. TCB efektívne pôsobí proti susceptibilným, MDR- a aj XDR-kmeňom M. tuberculosis. V publikácii možno nájsť stručné vysvetlenie mechanizmu účinku zlúčenín obsahujúcich IPA-fragment a aj hodnotenie vzťahov medzi ich štruktúrou a anti-TB-aktivitou. Mimoriadna pozornosť je venovaná významu jednotlivých štruktúrnych častí TCB z pohľadu zachovania (alebo dokonca ďalšieho zlepšenia) výhodných farmakodynamických, farmakokinetických a/alebo toxikologických vlastností. Vysoká lipofilita TCB by mohla byť považovaná za jednu z kľúčových fyzikálno-chemických charakteristík, ktoré pozitívne ovplyvňujú anti-TB-pôsobenie tohto liečiva. V januári 2021 vstúpil TCB aj do fázy II klinického skúšania orientovaného na liečbu ochorenia COVID-19 (Coronavirus Disease-19), ktorého pôvodcom je koronavírus 2 vyvolávajúci ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2).

High prevalence and stronger emergency of various forms of drug-resistant tuberculosis (DR-TB), including the multidrug-resistant (MDR-TB) as well as extensively drug-resistant (XDR-TB) ones, caused by variously resistant Mycobacterium tuberculosis pathogens, make first-line anti-tuberculosis (anti-TB) agents therapeutically more and more ineffective. Therefore, there is an imperative to develop novel highly efficient (synthetic) agents against both drug-sensitive-TB and DR-TB. The exploration of various heterocycles as prospective core scaffolds for the discovery, development and optimization of anti-TB drugs remains an intriguing scientific endeavour. Telacebec (Q203; TCB), a molecule containing an imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide (IPA) structural motif, is considered a novel very promising anti-TB agent showing a unique mechanism of action. The compound blocks oxidative phosphorylation by inhibiting a mycobacterial respiratory chain due to interference with a specific cytochrome b subunit (QcrB) of transmembrane bc1 menaquinol-cytochrome c oxidoreductase as an essential component for transporting electrons across the membrane from menaquinol to other specific subunit, cytochrome c (QcrC). Thus, the ability of mycobacteria to synthesize adenosine-5´-triphosphate is limited and energy generating machinery is disabled. The TCB molecule effectively fights drug-susceptible, MDR as well as XDR M. tuberculosis strains. The article briefly explains a mechanism of an anti-TB action related to the compounds containing a variously substituted IPA scaffold and is focused on their fundamental structure-anti-TB activity relationships as well. Special consideration is paid to TCB indicating the importance of particular structural fragments for maintaining (or even improving) favourable pharmacodynamic, pharmacokinetic and/or toxicological properties. High lipophilicity of TCB might be regarded as one of the key physicochemical properties with positive impact on anti-TB effect of the drug. In January 2021, the TCB molecule was also involved in phase-II clinical trials focused on the treatment of Coronavirus Disease-19 caused by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2.

• Klíčová slova
• telacebec,
• MeSH
• antituberkulotika farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• imidazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• multirezistentní tuberkulóza * farmakoterapie   MeSH
• Mycobacterium tuberculosis účinky léků   MeSH
• piperidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyridiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Od začiatku pandémie vysokoinfekčného ochorenia COVID-19 (Coronavirus Disease-19), ktoré je spôsobené koronavírusom 2 vyvolávajúcim ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2; SARS-CoV-2), bol celosvetovo registrovaný veľký počet klinických štúdií, v ktorých sú hodnotené tisícky liečiv. Stratégia reprofilizácie liečiv, t.j. utilizácia liečiv, ktorých terapeutické použitie už bolo schválené v inej indikácii, získa čas a zníži náklady na liečbu dovtedy, kým budú lekárom a pacientom k dispozícii nové (relevantné) terapeutické alternatívy. Z tohto dôvodu je proti SARS-CoV-2 hodnotených aj mnoho zlúčenín, ktoré sú schválené alebo experimentálne používané v liečbe infekcií zapríčinených koronavírusom 1 vyvolávajúcim ťažký akútny respiračný syndróm (Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 1), koronavírusom vyvolávajúcim stredovýchodný respiračný syndróm (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus), vírusom ľudskej imunodeficiencie typu 1 (Human Immunodeficiency Virus type 1) alebo vírusmi chrípky (Influenza viruses). Triazavirín (TZV) je netoxickým široko­spektrálnym antivirotikom, ktoré efektívne pôsobí proti rôznym kmeňom chrípky antigénneho typu A (Influenza Virus A, Orthomyxoviridae), t.j. prasacej chrípke (H1N1 alebo H3N2), vtáčej chrípke (H5N1, H5N2, H9N2 alebo proti vysokopatogénnemu kmeňu H7N3), kmeňom chrípky antigénneho typu B (Influenza Virus B, Orthomyxoviridae), respiračnému syncyciálnemu vírusu (Orthopneumovirus, Pneumoviridae), vírusu kliešťovej encefalitídy (Flavivirus, Flaviviridae), vírusu západonílskej horúčky (Flavivirus, Flavaviridae), vírusu horúčky Rift Valley (Phlebovirus, Buny-aviridae) a aj herpesvírusom (Simplexviruses, Herpesviridae). V kontexte terapie ochorenia COVID-19 táto zlúčenina pravdepodobne redukovala zápalové reakcie, a takto limitovala poškodenie vitálnych orgánov a oddialila eventualitu terapeutickej podpory. Výpočtové metódy in silico tiež indikovali relatívne uspokojivé väzbové afinity tohto ligandu k štruktúrnym (E)- a (S)-proteínom, neštruktúrnej proteáze podobnej 3-chymotrypsínu (3-CLpro) SARS-CoV-2 a aj receptoru ľudí, enzýmu-2 konvertujúcemu angiotenzín-I (ACE-2). Interakcie medzi TZV a vírusovými štruktúrami alebo ACE-2-receptorom pre SARS-CoV-2 by mohli efektívne blokovať vstup patogéna do hostiteľskej bunky a tiež jeho intracelulárnu replikáciu. Sľubné terapeutické schémy pre liečbu COVID-19-pozitívnych pacientov by mohli spočívať vo vhodnej kombinácii inhibítora fúzie membrán (napr. umifenoviru) s inhibítorom syntézy a replikácie vírusovej RNA (TZV).

Since the beginning of the outbreak, a large number of clinical trials have been registered worldwide, and thousands of drugs have been investigated to face new health emergency of highly contagious COVID-19 caused by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Drug repurposing, i.e., utilizing an approved drug for a different indication, offers a time- and cost-efficient alternative for making new (relevant) therapies available to physicians and patients. Considering given strategy, many approved and investigational antiviral compounds, alone or in various relevant combinations, used in the past to fight Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-1, Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus, Human Immunodeficiency Virus type 1, or Influenza viruses are being evaluated against the SARS-CoV-2. Triazavirin (TZV), a non-toxic broad--spectrum antiviral compound, is efficient against various strains of the Influenza A virus (Influenza Virus A, Orthomyxoviridae), i.e., swine flu (H1N1, or H3N2), avian influenza (H5N1, H5N2, H9N2, or highly pathogenic H7N3 strain), Influenza B virus (Influenza Virus B, Orthomyxoviridae), Respiratory Syncytial Virus (Orthopneumovirus, Pneumoviridae), Tick-Borne Encephalitis Virus (known as Forest-Spring Encephalitis Virus; Flavivirus, Flaviviridae), West Nile Virus (Flavivirus, Flavaviridae), Rift Valley Fever Virus (Phlebovirus, Bunyaviridae), and Herpes viruses (Simplexviruses, Herpesviridae) as well. In regard to COVID-19, the molecule probably reduced inflammatory reactions, thus limiting the damage to vital organs and reducing the need for therapeutic support, respectively. In addition, in silico computational methods indicated relatively satisfactory binding affinities of the TZV ligand to both structural (E)- and (S)-proteins, non-structural 3-chymotrypsin-like protease (3-CLpro) of SARS-CoV-2 as well as human angiotensin-I converting enzyme-2 (ACE-2). The interactions between TZV and given viral structures or the ACE-2 receptor for SARS-CoV-2 might effectively block both the entry of the pathogen into a host cell and its replication. Promising treatment patterns of COVID-19 positive patients might be also based on a suitable combination of a membrane fusion inhibitor (umifenovir, for example) with viral RNA synthesis and replication inhibitor (TZV).

• Klíčová slova
• triazavirin,
• MeSH
• antivirové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• azoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• COVID-19 * MeSH
• farmakoterapie COVID-19 MeSH
• lidé MeSH
• triaziny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Koronavírus 2 vyvolávajúci ťažký akútny respiračný syndróm (SARS-CoV-2) a pandémia ochorenia COVID-19 (COrona VIrus Disease-19), ktoré je týmto vírusom zapríčinené, v priebehu polroka zmenili svet. Deficit efektívnej terapie COVID-19, spolu s jeho etiológiou, rezultovali v čase písania tejto publikácie do viac ako 500 000 potvrdených úmrtí a globálna ekonomika je na nevídanej, bezprecedentne nízkej úrovni s neznámymi krátkodobými a dlhodobými dôsledkami. Ingavirín je považovaný za netoxické širokospektrálne antivirotikum s komplexným mechanizmom pôsobenia. Zlúčenina bola pôvodne projektovaná pre profylaxiu a liečbu chrípky, ktorá je zapríčinená vírusmi chrípky antigénnych typov A a B a pre liečbu ďalších akútnych respiračných ochorení vyvolaných inými vírusmi. V publikácii je formulovaná hypotéza o účinnosti tejto molekuly obsahujúcej 1H-imidazol-4-ylový heterocyklus proti SARS-CoV-2. Aktivita by mohla súvisieť so schopnosťou derivátu interferovať so špecifickými heterogénnymi nukleárnymi ribonukleoproteínmi (napríklad s typom A1). Tieto špecifické RNA-viažuce proteíny vykazovali afinitu k nukleokapsidovému proteínu (N-proteínu) koronavírusu vyvolávajúceho ťažký akútny respiračný syndróm (SARS-CoV), ktorý sa vyznačuje vysokou homológiou s N-proteínom SARS-CoV-2 vyjadrenou sekvenčnou zhodou 90,25 %. Narušenie optimálnych interakcií medzi nukleárnymi ribonukleoproteínmi a nukleokapsidovým proteínom SARS-CoV-2 by mohli rezultovať do inhibície replikačného cyklu tohto vírusu. Aditívne imunomodulačné vlastnosti ingavirínu by mohli byť výhodné pre indukciu adaptívnej imunity hostiteľských buniek.

The Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS--CoV-2) and Coronavirus Disease-19 (COVID-19) pandemic, caused by the virus, have changed the world in just half a year. Lack of effective treatment, coupled with etiology of COVID-19, has resulted in more than 500,000 confirmed deaths at the time of writing, and the global economy is at an unseen unprecedented low level with unknown near- and long-term consequences. Ingavirin has been considered a non-toxic broad-spectrum antiviral with a complex mechanism of action. The molecule was originally designed for the prophylaxis and treatment of flu caused by both Influenza A and B viruses and for the treatment of viral causes of acute respiratory illness. The article hypothesized that the efficiency of given 1H-imidazol-4-yl heterocyclic scaffold-containing compound against SARS-CoV-2 might be connected with its ability to interfere with specific heterogeneous nuclear ribonucleoproteins (A1, for example). These specific cellular RNA-binding proteins showed affinity to Severe Acute Respiratory Coronavirus (SARS-CoV) nucleocapsid (N) protein, which shared high homology with the N protein of SARS-CoV-2 and the fact was expressed by a sequence identity of 90.52%. Impairing of the interactions between nuclear ribonucleoproteins and nucleocapsid (N) protein of SARS-CoV-2 might result in the inhibition of a viral replication cycle. Additional immunomodulating properties of ingavirin could be favorable for induction of adaptive immunity of host cells.

• Klíčová slova
• SARS-CoV2, ingavirin,
• MeSH
• antivirové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Betacoronavirus účinky léků   MeSH
• COVID-19 * MeSH
• farmakoterapie COVID-19 MeSH
• heterogenní jaderné ribonukleoproteiny MeSH
• imidazoly terapeutické užití   MeSH
• kapronáty terapeutické užití   MeSH
• koronavirové infekce farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nukleokapsida - proteiny MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH