Východiská: Imunoterapia blokujúca signálnu dráhu PD-1/PD-L1 sa za posledné roky stala dominantnou liečebnou modalitou pa cientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung carcinoma – NSCLC). Imunohistochemicky dôkaz expresie ligandu receptora programovanej bunkovej smrti-1 (programmed death-ligand 1 – PD-L1) na membráne nádorových buniek a/alebo tumor infi ltrujúcich lymfocytoch (TIL) je stále jediným klinicky validovaným prediktívnym bio markerom pre indikáciu imunoterapie, ale má svoje limity. Prítomnosť TIL v nádorovom mikroprostredí bola recentne identifikovaná ako komplementárny prediktívny faktor tejto terapie. V tejto retrospektívnej štúdii sme v súbore 134 chirurgických resekátov NSCLC analyzovali asociáciu medzi expresiou PD-L1, prítomnosťou TIL a stupňom dezmoplázie nádoru. Materiál a metódy: Expresia PD-L1 na membráne nádorových buniek a v TIL bola dokazovaná imunohistochemicky anti-PD-L1 protilátkou (klon 22C3) a prítomnosť TIL použitím protilátky anti-CD3 (polyklon). Expresia PD-L1 bola hodnotená systémom "nádorového proporčného skóre“ (tumour proportion score – TPS), pričom boli vymedzené kategórie TPS < 1 %, TPS 1–49 % a TPS ≥ 50 %. Semikvantitatívne hodnotenie prítomnosti TIL bolo vykonané metódou "percenta stromálnych TIL“ (PST) a rozlišované boli kategórie PST < 10 %, PST 10–49 % a PST ≥ 50 %. Analyzovaná bola asociácia medzi hodnotou expresie PD-L1 v nádorových bunkách a TIL ku hodnote PST. Štatistická analýza bola vykonaná Cochranovým-Armitageovým testom, pričom hodnota p < 0,05 bola pokladaná za signifikantnú. Výsledky: Expresia PD-L1 v nádorových bunkách bola signifikantne vyššia v kategóriách PST 10–49 % a PST ≥ 50 % v porovnaní s kategóriou PST < 10 % v grade 1 a grade 2 adenokarcinómoch (p = 0,008), v grade 3 adenokarcinómoch (p = 0,009) aj v skvamocelulárnych karcinómoch (p = 0,028). Expresia PD-L1 v TIL bola asociovaná s hodnotou PST v skvamocelulárnych karcinómoch (p = 0,025), ale nie v prípade adenokarcinómov. Nádory s vysokým stupňom dezmoplázie vykazovali obzvlášť nízku hodnotu TPS aj PST. Záver: Expresia PD-L1 v NSCLC je asociovaná s prítomnosťou TIL. Dezmoplastické oblasti nádoru predstavujú imunologicky neaktívne nádorové mikroprostredie. Podávanie anti PD-1/P-L1 imunoterapie s látkami blokujúcimi signálnu dráhu TGF-β predstavuje perspektívnu kombinovanú terapiu pre pacientov s NSCLC s dezmopláziou.
Background: Immunotherapy blocking the PD-1/PD-L1 signalling pathway has become a dominant treatment modality for patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression on the membrane of tumour cells and/or tumour infiltrating lymphocytes (TIL) evaluated immunohistochemically is still the only clinically validated predictive biomarker for immunotherapy, but it has its limitations. TIL in the tumour microenviroment was identified as having predictive value. We retrospectively evaluated 134 NSCLC resection specimens, and analysed the association between PD-L1 expression, the presence of TIL, and the degree of desmoplasia in tumours. Material and methods: PD-L1 expression on tumour cells and TIL were evaluated immunohistochemically using the anti-PD-L1 antibody (clone 22C3) and the anti-CD3 antibody (polyclone), respectively. PD-L1 was scored using the “tumour proportion score” (TPS) system with three categories: TPS < 1%, 1–49%, and ≥ 50%. TIL were evaluated semiquantitatively using the “percentage of stromal TIL” (PST) system, and categories of PST < 10%, 10–49% and ≥ 50% were recorded. The association between PD-L1 expression in tumour cells and TIL was compared with the PST value. Statistical analysis was conducted using the Cochran-Armitage test, and a p-value < 5% was considered significant. Results: PD-L1 expression was significantly higher in PST 10–49% and ≥ 50% categories than in the PST < 10% category in grade 1 and grade 2 adenocarcinomas (p = 0.008), grade 3 adenocarcinomas (p = 0.009), and squamous cell carcinomas (p = 0.028). PD-L1 expression in TIL was associated with the PST value in squamous cell carcinomas (p = 0.025) but not in adenocarcinomas. Desmoplastic tumours had particularly low TPS and PST values. Conclusion: PD-L1 expression in NSCLC is associated with the presence of TIL. Desmoplastic areas in tumours represent immunologically inactive tumour microenviroments. Administration of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy, together with agents blocking the TGF-β signalling pathway, represent a promising combinational therapy for patients with desmoplastic NSCLC.
Úvod: Vzhľadom k liečbe inhibítormi imunitných strážnych bodov, ktorá zlepšuje prognózu pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc, začína stúpať význam imunohistochemickej analýzy na dôkaz proteínového receptora programovanej smrti a jeho liganda, tzv. PD-L1 proteínu. Materiál a metodika: V našej práci prezentujeme výsledky analýzy imunohistochemickej expresie proteínu PD-L1 s použitím klónu 22C3 (na imunostaineri DAKO Link 48) na nádorových bunkách biopsií 325 pacientov s pľúcnym karcinómom. Hodnotenie expresie pomocou tzv. TPS skóre umožnilo rozdeliť súbor na negatívne prípady (žiadna pozitivita alebo menej ako 1 % pozitívnych buniek nádoru) verzus pozitívne, a to v kategóriách 1-9 %, 10-49 % a ≥ 50 % nádorových buniek. Výsledky: Pri porovnaní klinicko-patologických charakteristík podľa stupňa expresie sme zistili porovnateľnú pozitívnu expresiu u pacientov s adenokarcinómom (47,4 % prípadov) a so skvamocelulárnym karcinómom (44,4 %), pričom expresia sa nelíšila v závislosti od veľkosti vzorky pri delení na tzv. malé verzus veľké biopsie. U pacientov s adenokarcinómom sme pozorovali rozdiely expresie PD-L1 proteínu v podskupinách podľa predominantného histopatologického typu. V prípadoch s prevahou lepidického rastu sa pozitívna expresia vyskytla v 18,8 % prípadov, pri prevahe acinárneho a papilárneho rastu v 40,8 % a pri prevahe mikropapilárneho a solídneho rastu až v 74,1 % prípadov. Rohovatejúce skvamocelulárne karcinómy boli pozitívne v 38,5 % a nerohovatejúce v 53,8 % prípadov. Najčastejšia pozitivita vysokého stupňa bola pozorovaná v podskupine pacientov so sarkomatoidným karcinómom. Diskusia a záver: Imunohistochemicky verifikovaná expresia PD-L1 proteínu sa stala akceptovaným prediktívnym biomarkerom pre imunoterapiu pacientov s NSCLC. Naznačené rozdiely expresie podľa jednotlivých podtypov NSCLC vyžadujú verifikáciu vo väčších súboroch v korelácii s klinickými parametrami ochorenia v zmysle overenia jej použiteľnosti aj ako potenciálneho negatívneho prognostického faktora.
Introduction: Recent studies on check-point inhibitor therapy, which seems to improve the prognosis of patients with advanced non-small cell lung carcinoma increase the importance of immunohistochemical analyses of the programmed-death receptor and of its ligand, PD-L1 protein. Material and methods: In our study we present results of PD-L1 immunohistochemical tumor cell expression in a series of 325 lung carcinoma patients biopsies, using the clone 22C3 (and DAKO Link 48 immunostainer). Evaluation of the expression using tissue proportion scoring system allowed to distinguish negative cases (either 0 % or < 1 % of positive tumor cells) versus positive cases in the categories 1-9 %, 10-49 % and ≥ 50 % of positive tumor cells. Results: In association to histopathologic parameters we observed similar rates of positive expression in patients with adenocarcinoma types (47,8 % of all the cases) as well as with squamous cell carcinomas (44,4 %). Within these histological categories, the rates of positivity were similar also in patients with small versus large (resectional) biopsies. In the biopsies of patients with adenocarcinoma we identified differences in the PD-L1 protein expression associated with its histological subtype. In the cases with predominant lepidic pattern the PD-L1 positivity was present in 18,8 %, with predominant acinar or papillary pattern in 40,8 % and in cases with predominant solid or micropapillary component in 74,1 % of the cases resp. Keratinizing squamous cell carcinomas were positive in 38,5 % and non-keratinizing in 53,8 % of all the cases. The hiqhest incidence of an extensive posivity was observed in sarcomatoid carcinoma type. Discussion and conclusion: Immunohistochemically verified PD-L1 protein expression represents a broadly accepted predictive biomarker for immunotherapy of NSCLC patients. The indicated differences of the expression among various NSCLC types and subtypes require to be verified in larger cohorts of patients in relation with clinical parameters to demonstrate whether it could be plausible to use the PD-L1 expression in a role of a negative prognostic parameter.
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
