BACKGROUND: Effectiveness of L-asparaginase administration in acute lymphoblastic leukemia treatment is mirrored in the overall outcome of patients. Generally, leukemia patients differ in their sensitivity to L-asparaginase; however, the mechanism underlying their inter-individual differences is still not fully understood. We have previously shown that L-asparaginase rewires the biosynthetic and bioenergetic pathways of leukemia cells to activate both anti-leukemic and pro-survival processes. Herein, we investigated the relationship between the metabolic profile of leukemia cells and their sensitivity to currently used cytostatic drugs. METHODS: Altogether, 19 leukemia cell lines, primary leukemia cells from 26 patients and 2 healthy controls were used. Glycolytic function and mitochondrial respiration were measured using Seahorse Bioanalyzer. Sensitivity to cytostatics was measured using MTS assay and/or absolute count and flow cytometry. Mitochondrial membrane potential was determined as TMRE fluorescence. RESULTS: Using cell lines and primary patient samples we characterized the basal metabolic state of cells derived from different leukemia subtypes and assessed their sensitivity to cytostatic drugs. We found that leukemia cells cluster into distinct groups according to their metabolic profile. Lymphoid leukemia cell lines and patients sensitive to L-asparaginase clustered into the low glycolytic cluster. While lymphoid leukemia cells with lower sensitivity to L-asparaginase together with resistant normal mononuclear blood cells gathered into the high glycolytic cluster. Furthermore, we observed a correlation of specific metabolic parameters with the sensitivity to L-asparaginase. Greater ATP-linked respiration and lower basal mitochondrial membrane potential in cells significantly correlated with higher sensitivity to L-asparaginase. No such correlation was found in the other cytostatic drugs tested by us. CONCLUSIONS: These data support that cell metabolism plays a prominent role in the treatment effect of L-asparaginase. Based on these findings, leukemia patients with lower sensitivity to L-asparaginase with no specific genetic characterization could be identified by their metabolic profile.

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie krev   farmakoterapie   patologie   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• asparaginasa farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• biosyntetické dráhy účinky léků   MeSH
• chemorezistence MeSH
• dítě MeSH
• glykolýza účinky léků   MeSH
• kojenec MeSH
• kostní dřeň patologie   MeSH
• lidé MeSH
• membránový potenciál mitochondrií účinky léků   MeSH
• metabolom účinky léků   MeSH
• mitochondrie účinky léků   metabolismus   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• oxidativní fosforylace účinky léků   MeSH
• předškolní dítě MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Leukemia is a malignant disease that ranks 1st in cancer-related deaths in children. Current treatment has reached its limits due to high toxicity, and there have been calls for new strategies. One of the possible scenarios is an improved use of the established drugs, while another involves introducing new druggable targets. Yet the bottle neck of such targeted therapy is the genetic heterogeneity of leukemia, meaning that specific driver mutations must first be identified before being targeted. Moreover, specific inhibition of one alteration can activate feedback loop pathways and impair the effect. We therefore propose a more generalized treatment strategy by targeting cellular metabolism, which is altered in cancer cells to meet the higher demands for biomass production, nucleotide synthesis, and NADPH. In the current project, we aim to characterize metabolism of leukemic cells during disease induction, progression and treatment to propose new therapeutic strategies for non-responsive patients.

Leukemie, které patří mezi maligní choroby, je nejčastější příčinou úmrtí v důsledku nádorových onemocnění u dětí. Stávající léčba již dosáhla kvůli vysoké toxicitě svých hranic, a tudíž je třeba nových strategií. Jeden z možných scénářů navrhuje vylepšit využití již zavedených terapeutik, zatímco druhý chce nalézt jejich nové možné cíle. Problémem této cílené terapie je však vysoká genetická heterogenita leukémií, což v praxi znamená, že konkrétní mutace musí být nejprve identifikovány, a až poté je možné začít s cílenou léčbou. Navíc, specifická inhibice konkrétního cíle může aktivovat zpětnou vazbu a zcela zmařit zamýšlený efekt. Tímto projektem navrhujeme obecnější metodu léčby, a to cílení na buněčný metabolismus, který je u nádorových buněk významně ovlivněn, a to zejména kvůli vyšší potřebě syntézy biomasy, nukleotidů a NADPH. Plánujeme podrobněji charakterizovat metabolismus leukemických buněk v průběhu indukce, progrese a léčby nemoci, abychom mohli navrhnout nové léčebné strategie pro pacienty nereagující na současnou terapii.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• dítě MeSH
• leukemie farmakoterapie   MeSH
• metabolismus MeSH
• nádorové procesy MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• pediatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR