• Klíčová slova
• dabrafenib, trametinib, studie COMBI-MB,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• dospělí MeSH
• inhibitory proteinkinas terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 terapeutické užití   MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů * MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   sekundární   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH

Mozkové metastázy u generalizovaného melanomu představují významný léčebný problém současné onkologie. V roce 2017 byly publikovány tři významné práce zabývající se touto problematikou. Studie COMBI MB využila poznatků již dříve publikovaných zkušeností studie BREAK MB a u pacientů s prokázanou BRAF mutací použila k léčbě pacientů s mozkovými metastázami kombinaci BRAF a MEK inhibitorů. Výsledky prokázaly vysokou účinnost této léčby. Bylo dosaženo 58% ORR u asymptomatických nepředléčených pacientů proti 39,2 % ORR u pacientů léčených monoterapií s dabrafenibem. Další možností je léčba imunoterapií s použitím anti PD1 a anti CTLA4 protilátek. V porovnání se studiemi CheckMate 204 a ABC studie jsou výsledky obdobné. U studie CheckMate 204 byl ORR také 55 %, ale počet CR byl vyšší 21 % proti 4 % u COMBI MB. U studie ABC byl ORR 42 % u kombinované léčby IPI + NIVO a monoterapie s nivolumabem 20 %. Ani velké rozdíly nebyly pozorovány u 6měsíčního PFS, kterého dosáhlo u COMBI MB 44 % pacientů, u CheckMate 65 %, u ABC studie (IPI+ NIVO) 46 % pacientů a u monoterapie nivolumabem 28 % pacientů. Výsledky potvrdily podobnou efektivitu léčby mozkových metastáz jak cílenou léčbou MEK a BRAF inhibitory tak imunoterapií. Vysoké procento odpovědí není spojeno s jejich dlouhodobým trváním, medián 6,5 měsíce (95 % CI, 4,9–10,3), ve srovnání se stejnou léčbou u pacientů bez mozkových metastáz, medián 12,9 měsíců (95 % CI, 9,4–19,5). Z pohledu historických dat léčby mozkových metastáz radioterapií došlo k prodloužení trvání odpovědi z 3,4 měsíce (10) na 6,5 měsíce.

Brain metastases in generalized melanoma represent a major therapeutic problem of current oncology. In 2017, three major studieswere published on this issue. The COMBI MB study utilized the previously published experience of the BREAK MB study and inpatients with proven BRAF mutation, combination of BRAF and MEK inhibitors were used to treat patients with brain metastases.The results demonstrated the high efficacy of this treatment. 58% ORR was achieved in asymptomatic non-treated patients versus39.2% ORR in patients treated with dabrafenib monotherapy. Another option is treatment with immunotherapy using anti-PD1and anti-CTLA4 antibodies. In comparison with the CheckMate 204 and ABC studies, the results are similar. For the CheckMate 204study, ORR was also 55%, but the number of CR was higher, 21% to 4% in COMBI MB. In the ABC study, ORR was 42% for IPI + NIVOcombination therapy and 20% for monotherapy with nivolumab. No major differences were seen in the 6-month PFS achievedby 44 % of patients in COMBI MB, 65% in CheckMate, 46% in the ABC study (IPI + NIVO) and 28 % in nivolumab monotherapy. Theresults confirmed the similar effectiveness of treatment of brain metastases as targeted treatment of MEK and BRAF inhibitors, aswell as immunotherapy. A high percentage of responses is not associated with their long-term duration, median 6.5 months (95%CI, 4.9–10.3), compared to the same treatment in patients without cerebral metastases, median 12.9 months (95 % CI, 9, 4–19, 5).In terms of historical data on the treatment of brain metastases with radiotherapy, the duration of the response increased from3.4 months (10) to 6.5 months.

• MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů * farmakoterapie   MeSH
• nádory mozku * farmakoterapie   sekundární   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Imunoterapie melanomu s použitím inhibitorů kontrolních bodů imunitního systému anti-CTLA-4 ipilimumabu a anti-PD-1 nivolumabu je základním kamenem úspěšné léčby tohoto dříve téměř neléčitelného onemocnění. Každý z nich působí na jiné úrovni regulace imunitního systému. Úspěšná monoterapie nabídla možnost kombinované léčby. U metastatického melanomu studie I. fáze CA209-004 stanovila optimální dávky obou látek v kombinované léčbě. Tato studie představuje v současnosti nejdelší sledování pacientů s léčbou kombinací nivolumab + ipilimumab 30,3–55 měsíců. Tříletého celkového přežití (OS) dosáhlo 63 % pacientů. Medián celkového přežití zatím nebyl dosažen. Nepříjemný je vysoký počet nežádoucích účinků 3. a 4. stupně, jež se vyskytly u 59 % pacientů. Tato studie byla následně rozšířena o porovnání monoterapie ipilimumabem a nivolumabem a byla označena jako studie II. fáze CheckMate 069. Příznivé výsledky vedly k přípravě randomizované studie III. fáze CheckMate 067. V současné době jsou k dispozici výsledky čtyřletého sledování. Primárním hodnoceným parametrem studie bylo přežití bez progrese (PFS). Pacienti léčení kombinací nivolumab + ipilimumab dosáhli mediánu PFS 11,5 měsíce, pacienti na monoterapii nivolumabem 6,9 měsíce a na monoterapii ipilimumabem 2,9 měsíce. Porovnání kombinované léčby nebo monoterapie nivolumabem s léčbou ipilimumabem ukázalo snížení rizika recidivy onemocnění o 58 % (HR: 0,42; 95% CI: 0,35–0,55; p < 0,0001), respektive o 47 % (HR: 0,53; 95% CI: 0,44–0,64; p < 0,0001). Čtyřletého přežití bez progrese tak dosáhlo 37 % pacientů s kombinovanou léčbou proti 31 % s nivolumabem a 9 % s ipilimumabem. Medián OS nebyl ve skupině nivolumab + ipilimumab dosažen, ve skupině s nivolumabem činil 36,9 měsíce a ve skupině s ipilimumabem 19,9 měsíce. Kombinovaná léčba snížila riziko úmrtí proti ipilimumabu o 47 % (HR: 0,54; 95% CI: 0,44–0,67; p < 0 0001). Léčba nivolumabem snížila riziko úmrtí v porovnání s ipilimumabem o 35 % (HR: 0,65; 95% CI: 0,53–0,97; p < 0,0001). Mozkové metastázy jsou u pacientů s melanomem často zjišťovány již v době stanovení diagnózy a vyskytují se u 20 % pacientů. Jsou limitujícím faktorem přežití, které v průměru dosahuje 17 až 22 týdnů. Ve studii CheckMate 204 dosáhl celkový počet odpovědí (ORR) 55 %, přičemž počet kompletních odpovědí (CR) byl vysoký – 21 % proti 4 % ve studii COMBI- MB (biologická léčba dabrafenib + trametinib). V australské studii ABC byla míra léčebných odpovědí 42 % při léčbě kombinací nivolumab + ipilimumab a 20 % při monoterapii nivolumabem. Adjuvantní a neoadjuvantní léčba se nabízí jako velmi vhodná vzhledem k příznivým předchozím výsledkům v paliativní léčbě. Zatím máme jen dílčí výsledky, a třebaže jsou nadějné, je nutné vyčkat výsledků studie III. fáze CheckMate 915. Projevy toxicity jsou při kombinované léčbě výraznější než při monoterapii, a přestože ve vysokém počtu dosahují 3.–4. stupně, ani přerušení léčby nemělo za následek zhoršení výsledků léčby, včetně celkového přežití.

Melanoma immunotherapy using anti-CTLA-4 immune system checkpoint inhibitors ipilimumab and anti-PD-1 nivolumab is the cornerstone of the successful treatment of this previously almost incurable disease. Each of them acts at a different level of regulation of the immune system. Successful monotherapy offered the possibility of combined treatment. In metastatic melanoma, a phase I study CA209-004 established optimal doses of both agents in combination therapy. This study is currently the longest follow-up of patients with the combination therapy nivolumab + ipilimumab 30.3–55 months. 63% of patients achieved 3-year overall survival (OS). Median overall survival has not yet been achieved. The high number of grade 3 and 4 adrese events reported in 59% of patients is unpleasant. This study was subsequently extended to compare monotherapy with ipilimumab and nivolumab and was designated as phase II CheckMate 069. Favourable results led to the preparation of a randomized phase III study of CheckMate 067. We currently have 4-year follow-up results. The primary objective of the study was progression-free time (PFS). Patients with the combination of NIVO + IPI achieved a median PFS of 11.5 months, with NIVO monotherapy of 6.9 months and with IPI monotherapy of 2.9 months. When comparing nivolumab combination therapy or monotherapy with ipilimumab, the risk of relapse was reduced by 58% (HR: 0.42; 95% CI: 0.35–0.55; p<0.0001) and 47% (HR: 0.53; 95% CI: 0.44–0.64; p<0.0001). Thus, 4-year progression-free survival was achieved in 37% of patients on combination therapy versus 31% with nivolumab and 9% with ipilimumab. Median OS was not achieved in the nivolumab plus ipilimumab group, in the nivolumab group the median OS reached 36.9 months and 19.9 months in the ipilimumab group. Combination therapy reduced the risk of death against ipilimumab by 47% (HR: 0.54; 95% CI: 0.44–0.67; p<0.0001). For treatment with nivolumab, the risk of death against ipilimumab was reduced by 35% (HR: 0.65; 95% CI: 0.53–0.97; p<0.0001). Brain metastases in melanoma are often diagnosed in patients at the time of diagnosis and occur in 20% of patients. They are a limiting survival factor that averages 17 to 22 weeks. In the CheckMate 204 study, the total response rate (ORR) was 55%, but the number of complete CR responses was high 21% versus 4% for COMBI-MB (biological therapy dabrafenib + trametinib). In the Australian ABC study, ORR was 42% for combination NIVO + IPI and nivolumab monotherapy 20%. Adjuvant and neoadjuvant treatment are considered to be very appropriate due to the favourable previous results in palliative treatment. We have only partial results so far and, although promising, it is necessary to wait for the results of the phase III CheckMate 915 study. Toxicity of combination therapy is more pronounced than monotherapy, and although grade 3 to 4 occurs in high numbers, discontinuation of treatment did not lead to worsening of treatment outcomes, including overall survival.