OBJECTIVES: IL-37 is an anti-inflammatory cytokine involved in inflammatory and autoimmune diseases. We aimed to investigate the association between IL-37 genetic variants, IL-37 plasma levels, and various clinical phases of gout. METHODS: The study included a control group with no history of primary hyperuricemia/gout, (n = 50), asymptomatic hyperuricemia (n = 74), intercritical gout (n = 200), acute gouty flare (n = 18), and chronic tophaceous gout (n = 30). Plasma IL-37 was analysed using enzyme-linked immunosorbent assay. All coding regions and intron-exon boundaries of IL-37 and exons 1-5 were amplified and sequenced. RESULTS: Plasma levels of IL-37 were significantly higher in asymptomatic hyperuricemic (p = 0.045), intercritical gout (p = 0.001), and chronic tophaceous gout (p = 0.021) cohorts when compared to control group. The levels of IL-37 in patients with acute gouty flare were comparable to control group (p = 0.061). We identified 15 genetic variants of IL-37: eight intron (rs2708959, rs2723170, rs2708958, rs2723169 rs2466448, rs3811045, rs3811048, rs2708944) and seven non-synonymous allelic variants (rs3811046, rs3811047, rs2708943, rs2723183, rs2723187, rs2708947, rs27231927), of which rs2708959 showed an over-presentation in gouty and acute flare cohorts (p = 0.003 and 0.033, respectively) compared to European population (minor allelic frequency MAF = 0.05) but not in control and hyperuricemic cohorts (p/MAF = 0.17/0.08 and 0.71/0.05, respectively).. On the contrary, rs3811045, rs3811046, rs3811047, and rs3811048 were underrepresented among individuals with tophaceous gout (MAF = 0.57) compared to European MAF 0.70-0.71, but not compared to the control cohort (MAF = 0.67). CONCLUSIONS: We demonstrated the up-regulation of IL-37 levels across the clinical phases of gout: asymptomatic hyperuricemia, intercritical, and chronic tophaceous gout compared to control. Moreover, 15 genetic variants of IL-37 were identified and their associations with the clinical variants of gout were evaluated.
- MeSH
- dna (nemoc) * epidemiologie MeSH
- dnavá artritida * MeSH
- hyperurikemie * genetika MeSH
- interleukin-1beta MeSH
- kyselina močová MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Although gout is the most common inflammatory arthritis, it is still frequently misdiagnosed. New data on imaging and clinical diagnosis have become available since the first EULAR recommendations for the diagnosis of gout in 2006. This prompted a systematic review and update of the 2006 recommendations. A systematic review of the literature concerning all aspects of gout diagnosis was performed. Recommendations were formulated using a Delphi consensus approach. Eight key recommendations were generated. A search for crystals in synovial fluid or tophus aspirates is recommended in every person with suspected gout, because demonstration of monosodium urate (MSU) crystals allows a definite diagnosis of gout. There was consensus that a number of suggestive clinical features support a clinical diagnosis of gout. These are monoarticular involvement of a foot or ankle joint (especially the first metatarsophalangeal joint); previous episodes of similar acute arthritis; rapid onset of severe pain and swelling; erythema; male gender and associated cardiovascular diseases and hyperuricaemia. When crystal identification is not possible, it is recommended that any atypical presentation should be investigated by imaging, in particular with ultrasound to seek features suggestive of MSU crystal deposition (double contour sign and tophi). There was consensus that a diagnosis of gout should not be based on the presence of hyperuricaemia alone. There was also a strong recommendation that all people with gout should be systematically assessed for presence of associated comorbidities and risk factors for cardiovascular disease, as well as for risk factors for chronic hyperuricaemia. Eight updated, evidence-based, expert consensus recommendations for the diagnosis of gout are proposed.
- MeSH
- dna (nemoc) diagnóza diagnostické zobrazování epidemiologie patologie MeSH
- hyperurikemie diagnóza epidemiologie MeSH
- kyselina močová MeSH
- lidé MeSH
- počítačová rentgenová tomografie MeSH
- rentgendiagnostika MeSH
- rizikové faktory MeSH
- synoviální tekutina MeSH
- ultrasonografie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- konsensus - konference MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi MeSH
OBJECTIVES: Genome-wide meta-analyses of clinically defined gout were performed to identify subtype-specific susceptibility loci. Evaluation using selection pressure analysis with these loci was also conducted to investigate genetic risks characteristic of the Japanese population over the last 2000-3000 years. METHODS: Two genome-wide association studies (GWASs) of 3053 clinically defined gout cases and 4554 controls from Japanese males were performed using the Japonica Array and Illumina Array platforms. About 7.2 million single-nucleotide polymorphisms were meta-analysed after imputation. Patients were then divided into four clinical subtypes (the renal underexcretion type, renal overload type, combined type and normal type), and meta-analyses were conducted in the same manner. Selection pressure analyses using singleton density score were also performed on each subtype. RESULTS: In addition to the eight loci we reported previously, two novel loci, PIBF1 and ACSM2B, were identified at a genome-wide significance level (p<5.0×10-8) from a GWAS meta-analysis of all gout patients, and other two novel intergenic loci, CD2-PTGFRN and SLC28A3-NTRK2, from normal type gout patients. Subtype-dependent patterns of Manhattan plots were observed with subtype GWASs of gout patients, indicating that these subtype-specific loci suggest differences in pathophysiology along patients' gout subtypes. Selection pressure analysis revealed significant enrichment of selection pressure on ABCG2 in addition to ALDH2 loci for all subtypes except for normal type gout. CONCLUSIONS: Our findings on subtype GWAS meta-analyses and selection pressure analysis of gout will assist elucidation of the subtype-dependent molecular targets and evolutionary involvement among genotype, phenotype and subtype-specific tailor-made medicine/prevention of gout and hyperuricaemia.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 genetika MeSH
- celogenomová asociační studie * MeSH
- dna (nemoc) epidemiologie genetika MeSH
- fenotyp MeSH
- genetická predispozice k nemoci etnologie MeSH
- genetické lokusy MeSH
- genotyp MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- incidence MeSH
- lidé MeSH
- mitochondriální aldehyddehydrogenasa genetika MeSH
- nádorové proteiny genetika MeSH
- prognóza MeSH
- referenční hodnoty MeSH
- studie případů a kontrol MeSH
- stupeň závažnosti nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- metaanalýza MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Geografické názvy
- Japonsko MeSH
Elevated serum urate levels cause gout and correlate with cardiometabolic diseases via poorly understood mechanisms. We performed a trans-ancestry genome-wide association study of serum urate in 457,690 individuals, identifying 183 loci (147 previously unknown) that improve the prediction of gout in an independent cohort of 334,880 individuals. Serum urate showed significant genetic correlations with many cardiometabolic traits, with genetic causality analyses supporting a substantial role for pleiotropy. Enrichment analysis, fine-mapping of urate-associated loci and colocalization with gene expression in 47 tissues implicated the kidney and liver as the main target organs and prioritized potentially causal genes and variants, including the transcriptional master regulators in the liver and kidney, HNF1A and HNF4A. Experimental validation showed that HNF4A transactivated the promoter of ABCG2, encoding a major urate transporter, in kidney cells, and that HNF4A p.Thr139Ile is a functional variant. Transcriptional coregulation within and across organs may be a general mechanism underlying the observed pleiotropy between urate and cardiometabolic traits.
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 genetika MeSH
- celogenomová asociační studie MeSH
- dna (nemoc) krev epidemiologie genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- genetické lokusy MeSH
- genetické markery * MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 1-alfa genetika MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 4 genetika MeSH
- játra metabolismus patologie MeSH
- jednonukleotidový polymorfismus * MeSH
- kardiovaskulární nemoci krev epidemiologie genetika MeSH
- kohortové studie MeSH
- kyselina močová krev MeSH
- ledviny metabolismus patologie MeSH
- lidé MeSH
- metabolické nemoci krev epidemiologie genetika MeSH
- nádorové proteiny genetika MeSH
- orgánová specificita MeSH
- signální transdukce * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- ankylózující spondylitida epidemiologie genetika MeSH
- autoimunitní nemoci genetika imunologie MeSH
- diagnostické techniky molekulární MeSH
- dna (nemoc) epidemiologie genetika MeSH
- dnavá artritida epidemiologie genetika MeSH
- genetická predispozice k nemoci epidemiologie genetika MeSH
- hyperurikemie epidemiologie genetika metabolismus MeSH
- incidence MeSH
- lidé MeSH
- psoriatická artritida epidemiologie genetika MeSH
- revmatické nemoci * genetika imunologie MeSH
- revmatoidní artritida epidemiologie genetika MeSH
- systémový lupus erythematodes epidemiologie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Dna, arthritis urica, je metabolické onemocnění způsobené zánětlivou reakcí na ukládání urátových krystalů do kloubů a měkkých tkání. Chronická hyperurikémie, kauzální příčina dny, vzniká nerovnováhou mezi endogenní produkcí a exkrecí kyseliny močové. Nejčastějším mechanismem vedoucím ke vzniku hyperurikémie je snížená exkrece kyseliny močové. Transport urátu je komplexní proces zahrnující řadu transmembránových proteinů zajišťujících reabsorpci (majoritně URAT1, GLUT9) a sekreci (ABCG2) na apikální i bazolaterální straně proximálních tubulů a v případě ABCG2 i s významným podílem transportu v gastrointestinálním traktu. Nové znalosti o exkreci kyseliny močové umožnily vývoj nové strategie v léčbě hyperurikémie mechanismem blokace urátových transportérů. Znalosti genetického pozadí urikémie jsou podstatné pro včasné rozpoznání etiologie onemocnění, volbě vhodné léčby a také k monitorování compliance ze strany pacienta. Detailní vyšetření purinového metabolismu a exkrece kyseliny močové ve specializovaných laboratořích je vhodné zejména u pacientů s časným nástupem a/nebo familiárním výskytem onemocnění.
Gout, arthritis urica, is a metabolic disorder caused by an inflammatory reaction to the deposition of urate crystals into joints and soft tissues. Chronic hyperuricaemia, the cause of the gout, results in an imbalance between endogenous production and excretion of uric acid. The most common mechanism leading to hyperuricaemia is decreased excretion of uric acid. Urate transport is a complex process involving a number of transmembrane proteins that provide reabsorption (mostly URAT1, GLUT9) and secretion (ABCG2) on the apical and basolateral side of the proximal tubules. ABCG2, with a significant proportion, provides transport in the gastrointestinal tract. New knowledge on uric acid excretion has allowed the development of a new strategy in the treatment of hyperuricaemia by blocking urate transporters. Knowledge of the genetic background of uricemia is essential for early identification of the aetiology of the disease, the choice of appropriate treatment, and also the monitoring of compliance by the patient. Detailed examination of purine metabolism and uric acid excretion in specialized laboratories is particularly useful for patients with early onset and / or familial outbreaks of the disease.
- Klíčová slova
- urátové transportéry,
- MeSH
- ABC transportér z rodiny G, člen 2 fyziologie genetika MeSH
- dna (nemoc) * diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- hyperurikemie * diagnóza etiologie genetika MeSH
- intersticiální nefritida diagnóza genetika MeSH
- kyselina močová chemie MeSH
- Leschův-Nyhanův syndrom diagnóza genetika MeSH
- lidé MeSH
- proteiny usnadňující transport glukosy fyziologie genetika MeSH
- puriny metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- alopurinol aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- antiuratika aplikace a dávkování MeSH
- diabetes mellitus 2. typu epidemiologie komplikace MeSH
- diabetické angiopatie prevence a kontrola MeSH
- dna (nemoc) epidemiologie MeSH
- febuxostat aplikace a dávkování farmakologie MeSH
- hyperurikemie * epidemiologie farmakoterapie MeSH
- kardiovaskulární nemoci epidemiologie mortalita MeSH
- lidé MeSH
- rizikové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Jako hyperurikemii označujeme patologicky zvýšenou hodnotu kyseliny močové v séru. Dlouhotrvající hyperurikemie může vést k tzv. dnavé artropatii, která se projevuje reakcí organizmu na ukládání krystalů kyseliny močové (natrium urátu) do kloubů, ale i do měkkých tkání. Hyperurikemie může být zpočátku asymptomatická, později se může projevit jako akutní dnavá artritida. Pokud dojde při ukládání krystalů natrium urátu do tkání a kloubních struktur k jejich destrukcím, hovoříme o chronické artropatické tofózní dně, při ukládání natrium urátu do ledvin o urátové nefropatii. Diagnóza dny je založena na klinickém, laboratorním, rentgenovém obraze a hlavně na průkazu krystalů v polarizačním mikroskopu. Terapeutickým cílem je potlačit probíhající zánět a snížit intenzitu bolesti, udržet koncentraci kyseliny močové v séru pod 360 μmol/l, odstranit depozita natrium urátu ze tkání a předejít dalším dnavým atakám. Za tímto účelem jsou používány nefarmakologické i farmakologické postupy.
Hyperuricaemia refers to a pathological increase in serum uric acid level. Long-lasting hyperuricaemia can lead to so-called gouty arthropathy that is manifested by a response of the body to uric acid (sodium urate) crystal deposition in joints as well as soft tissues. Hyperuricaemia can initially be asymptomatic; later on, it can present as acute gouty arthritis. When during sodium urate crystal deposition in tissues and articular structures their destruction occurs, this is referred to as chronic arthropathic tophaceous gout; when there is sodium urate deposition in the kidneys, it is called urate nephropathy. The diagnosis of gout is based on clinical, laboratory, and radiological presentation and mainly on the demonstration of crystals under a polarised microscope. The therapeutic target is to suppress ongoing inflammation and reduce pain intensity, maintain serum uric acid concentration below 360 μmol/l, remove sodium urate deposits from tissues, and prevent further gout attacks. For this purpose, non-pharmacological and pharmacological strategies are used.
- MeSH
- alopurinol aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- antiflogistika nesteroidní terapeutické užití MeSH
- antiuratika terapeutické užití MeSH
- dna (nemoc) diagnóza epidemiologie etiologie MeSH
- dnavá artritida * diagnóza etiologie terapie MeSH
- febuxostat aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- glukokortikoidy aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hyperurikemie * diagnóza etiologie terapie MeSH
- kolchicin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- urikosurika terapeutické užití MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- alopurinol * farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- antiuratika farmakologie terapeutické užití MeSH
- dna (nemoc) epidemiologie etiologie farmakoterapie MeSH
- hyperurikemie * etiologie farmakoterapie metabolismus MeSH
- ischemická choroba srdeční farmakoterapie metabolismus patofyziologie MeSH
- kardiovaskulární nemoci * farmakoterapie komplikace metabolismus MeSH
- kyselina močová * metabolismus škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- rizikové faktory MeSH
- srdeční selhání metabolismus patofyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
