Východiska: Pro správnou funkci imunitního systému je důležitá souhra mezi inhibičními a stimulačními mechanizmy, které jednak chrání organizmus před cizorodými mikroorganizmy a látkami z vnějšího prostředí, ale také brání zdravou tkáň před případnými poškozujícími útoky imunitního systému. Inhibiční mechanizmy jsou tedy nepostradatelnou složkou imunitního systému podílející se na jeho správné funkci. Nádorové buňky však mohou inhibiční mechanizmy zneužít k úniku před imunitní reakcí a tím podpořit vznik a rozvoj nádorového onemocnění. Proto je tedy za jednu z charakteristik nádorových buněk považovaná schopnost vyhnout se imunitnímu dozoru. Imunoterapie je léčebným postupem, v průběhu kterého dochází ke stimulaci imunitního systému. Za efektivní a specifické imunoterapeutické cíle jsou považovány kontrolní body imunitní reakce. V posledních letech je značná pozornost věnována inhibiční dráze PD-1/PD-L1, tj. dráze programované buněčné smrti. Blokádou PD-1/PD-L1 dochází k utlumení inhibičního signálu, k obnovení účinnosti imunitních mechanizmů a ke zvýšení protinádorové aktivity. Protilátky blokující receptor PD-1 a jeho ligand PD-L1 jsou již poměrně úspěšně klinicky využívány. Přesto je stále velmi důležité vést výzkum se zaměřením na objasnění mechanizmu této dráhy, na nalezení faktorů významně ovlivňujících její aktivitu a na popis variability této dráhy vycházející z různorodosti nádorového prostředí. Získané výsledky lze poté využít k dosažení maximálního protinádorového účinku inhibicí osy PD-1/PD-L1. Cíl: Cílem tohoto článku je shrnout dosavadní poznatky o PD-1/PD-L1 signální dráze a prodiskutovat její úlohu v protinádorové imunitní odpovědi.

Background: Correct function of the immune system depends on close cooperation between stimulation and inhibition signals, which protect an organism from outside microorganisms and other agents, but also protects healthy tissues against possible self-destructing attacks of the immune system. However, the inhibitory mechanisms can be abused by cancer cells that evade immune responses and, in fact, they help develop cancer. Therefore, one of the characteristics of cancer cells is the ability to evade immune recognition. Immunotherapy is a treatment method that stimulates the immune system to fight cancer. The checkpoints of the immune system can be considered as effective and specific therapeutic targets. Programmed cell death signaling pathway (PD-1/PD-L1) is one of the most discussed inhibition pathways in recent years. Blockage of PD-1/PD-L1 interaction restores mechanisms of immune response and increases antitumor immune activity. Monoclonal antibodies blocking PD-1 receptor or its ligand PD-L1 have already shown clinical efficacy. However, it is important to carry out research to explore the mechanisms of PD-1/PD-L1 pathway to find new factors, which influence its activity and, of course, to illuminate the variability of this pathway which naturally originates in the diversity of the tumor milieu. Obtained results could be utilized to achieve maximal anticancer effect after inhibition of PD-1/PD-L1 signaling pathway useful in clinical practice. Aim: The aim of the article is to summarize current knowledge about PD-1/PD-L1 signaling pathway and to discuss its role in antitumor immune response.

• MeSH
• antigeny CD274 * antagonisté a inhibitory   fyziologie   MeSH
• antigeny CD279 * antagonisté a inhibitory   fyziologie   MeSH
• buněčná smrt MeSH
• imunitní systém - jevy fyziologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádory patologie   MeSH
• protinádorové látky klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů fyziologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• CD8-pozitivní T-lymfocyty cytologie   imunologie   MeSH
• cytotoxické T-lymfocyty * MeSH
• exprese genu MeSH
• HIV infekce imunologie   MeSH
• HIV * imunologie   patogenita   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * analýza   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lidé MeSH
• poměr CD4 a CD8 lymfocytů MeSH
• průtoková cytometrie MeSH
• stanovení celkové genové exprese MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Imunoterapie monoklonálními protilátkami proti inhibičním receptorům CTLA-4 a PD-1 může vyvolávat imunitně zprostředkované nežádoucí účinky, projevující se převážně vznikem autoimunitních reakcí (irAEs - immune related adverse events, imunitně zprostředkované nežádoucí účinky). Dominantně postihují kůži, gastrointenstinální trakt, játra a žlázy s vnitřní sekrecí, mohou však ovlivnit funkci kteréhokoliv orgánu. Základním léčebným ovlivněním irAEs je podávání kortikosteroidů, v závažných případech v dávce 1-2 mg/kg intravenózně, s pomalým vysazováním po ústupu příznaků. Pozdní zahájení léčby, použití nízkých dávek nebo brzké ukončení aplikace kortikosteroidů může vést k návratu toxických reakcí, někdy i s fatálními následky. Pravidelné sledování pacientů včetně monitorace laboratorních hodnot je základem pro včasné odhalení nežádoucích účinků a zahájení léčby, které zabrání nutnosti předčasného ukončení imunoterapie pro závažnou toxicitu.

Anti-CTLA-4 and anti PD-1 immunotherapy can create immune mediated adverse events manifest themselves by development of autoimmune reactions (irAEs, immune related adverse events). Predominantly they affect skin, gastrointestinal tract, liver and endocrine glands, but can influence the function of any organ. The crucial treatment of irAEs is the administration of corticosteroids, severe adverse events should be treated with higher dose 1-2 mg/kg intravenously with slow taper after symptoms resolved. Late start of the treatment, low dose of corticosteroids, or fast taper can caused recurrence of toxicity sometimes with fatal consequences. Follow up on regular basis including monitoring laboratory values is the base for early detection of adverse events, which prevents the necessity of untimely termination of immunotherapy for severe toxicity.

• Klíčová slova
• pembrolizumab,
• MeSH
• antigeny CD274 MeSH
• antigeny CD279 MeSH
• chronické poškození jater způsobené chemickými látkami MeSH
• exantém chemicky indukované   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky škodlivé účinky   MeSH
• imunoterapie * škodlivé účinky   MeSH
• ipilimumab MeSH
• lidé MeSH
• melanom * farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   MeSH
• nemoci štítné žlázy chemicky indukované   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * MeSH
• nivolumab MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   MeSH
• průjem chemicky indukované   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Následující kazuistika pojednává o přínosech a potenciálních rizicích jedné z nejmodernějších léčebných modalit, které v klinické onkologii máme k dispozici. Imunoterapie cílená na kontrolní body imunitní reakce dokáže zejména ve dvojkombinaci dosáhnout významné a trvalé léčebné odpovědi u poměrně vysokého procenta pacientů. Tyto impozantní terapeutické výsledky však nejsou bez nežádoucích účinků. Rizikovější stran vývoje toxicity a dávkově dependentní je použití molekuly cílící na receptor CTLA-4. Méně případů autoimunitních reakcí potom pozorujeme při použití anti-PD-1 monoklonálních protilátek, a ještě méně při užití anti-PD-LI monoklonálních protilátek. Jak víme již z mnoha klinických studií, autoimunitně podmíněné nežádoucí účinky imunoterapie jsou většinou spojeny i s léčebným efektem. Přesně tento kauzální důkaz nám bude demonstrovat náš kazuistický případ.

The following case report discusses the benefits and potential risks of one of the most modern treatment modalities available to us in clinical oncology. Immunotherapy targeted at control points of the immune response can achieve a significant and lasting therapeutic response in a relatively high percentage of patients, especially in a double combination. However, these impressive therapeutic results are not without side effects. The use of a molecule targeting the CTLA-4 receptor is riskier for the development of toxicity and is dose-dependent. Fewer cases of autoimmune reactions are then observed with the use of anti-PD-1 monoclonal antibodies and even less with the use of anti-PD-LI monoclonal antibodies. As we already know from many clinical studies, autoimmune-related adverse effects of immunotherapy are mostly associated with the therapeutic effect. The following case study shows exactly this causal evidence.

• MeSH
• bronchogenní karcinom * diagnóza   farmakoterapie   klasifikace   MeSH
• farmakologické účinky - molekulární mechanismy MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * farmakologie   klasifikace   terapeutické užití   MeSH
• ipilimumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• karboplatina farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv klasifikace   MeSH
• nivolumab farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• paclitaxel farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• počítačová rentgenová tomografie metody   MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Uveální melanom je nejčastější formou okulárního melanomu. Onemocnění bývá sice většinou zachyceno v lokalizovaném stadiu, ale v 50 % případů metastazuje, dominantně do jater a jeho prognóza je velmi nepříznivá. Metastatické onemocnění je většinou disseminované a neřešitelné operačně nebo jinými lokoregionálními postupy. Z toho vyplývá potřeba hledání účinné systémové terapie pro metastatický uveální melanom. Léčebné možnosti jsou ale velmi omezené. Jak chemoterapie, tak i moderní preparáty typu imunoterapeutik a antiBRAF/MEK terapie, které máme k dispozici k systémové léčbě metastatického maligního melanomu, mají u uveálního melanomu omezenou efektivitu. Jsou ale popsány ojedinělé případy léčebných odpovědí na léčbu anti-PD-1 protilátkami, zejména pembrolizumabem. V tomto sdělení prezentujeme výsledky našeho souboru čtyř pacientů s metastatickým maligním melanomem okulárního původu, kteří byli léčeni anti-PD-1 protilátkami.

Uveal melanoma is the most common form of ocular melanoma. The disease is usually detected when in a localized stage; in 50% of cases, however, it metastasizes, predominantly into the liver, and the prognosis is very unfavourable. Metastatic disease tends to be disseminated and is not manageable with surgery or other locoregional therapies. As a result, there is a need for finding an effective systemic treatment for metastatic uveal melanoma. The treatment options are, however, very limited. Both chemotherapy and modern agents, such as immunotherapeutic drugs and antiBRAF/MEK therapy that are available for systemic treatment of metastatic malignant melanoma, have limited efficacy in uveal melanoma. Nevertheless, isolated cases of therapeutic responses to treatment with anti-PD-1 antibodies, particularly with pembrolizumab, have been described. This paper presents the outcomes in our cohort of four patients with metastatic malignant melanoma of ocular origin who were treated with anti-PD-1 antibodies.

• Klíčová slova
• Keytruda,
• MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• melanom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů * MeSH
• nádory uvey * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nivolumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• progrese nemoci MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• přehledy MeSH

• MeSH
• anemie etiologie   MeSH
• imunoterapie metody   škodlivé účinky   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• nežádoucí účinky léčiv * klasifikace   MeSH
• pruritus etiologie   MeSH
• únava etiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• komentáře MeSH
• souhrny MeSH

Cell surface expression of PD-1, PD-L1 and PD-L2 immune checkpoints on B and T cells obtained from patients with mantle cell lymphoma shows ambiguous results across many studies and creates obstacles for the implementation of immune checkpoint inhibitors into the therapy of mantle cell lymphoma. Using multiparameter flow cytometry we analysed surface expression of PD-1, PD-L1 and PD-L2 molecules on B and T cells of 31 newly diagnosed mantle cell lymphomas and compared it with the results of 26 newly diagnosed chronic lymphocytic leukaemias and 20 healthy volunteers. To gain insight into the age-dependent changes of surface expression of these immune checkpoints, flow cytometric subanalysis of 30 healthy volunteers of 25-93 years of age was conducted. Overall, we demonstrated weak surface expression of PD-1, PD-L1 and PD-L2 on B and T cells of mantle cell lymphoma patients (< 10 % when compared to healthy individuals). A significant age-dependent increase in the expression of PD-1 and its ligand PD-L2 was observed in healthy volunteers. Our results suggest that neither PD-1 nor its ligands represent relevant druggable targets for the therapy of mantle cell lymphoma. The observed age-dependent changes in healthy population could impact efficiency of immune checkpoint inhibitors and could be at least partly connected with increased incidence of cancer with age.

• MeSH
• antigeny CD273 metabolismus   MeSH
• antigeny CD274 metabolismus   MeSH
• antigeny CD279 metabolismus   MeSH
• B-lymfocyty MeSH
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfom z plášťových buněk metabolismus   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• T-lymfocyty MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Kazuistika popisuje atypickou imunitní odpověď, která byla zaznamenána v prvních třech měsících terapie, u pacienta s vysoce rizikovým melanomem stadia III, léčeného adjuvantně anti-PD-1 protilátkou nivolumabem. Vyšetření PET/CT (positron emission tomography / computed tomography) prokázalo přítomnost patologických lymfatických uzlin v mediastinu, podezření na intersticiální plicní proces a rozsáhlé denzifikace v podkoží končetin s patologickou metabolickou aktivitou. Ve spolupráci s pneumoonkologem byla vyloučena autoimunitní pneumonitida jako nežádoucí účinek imunoterapie.

• MeSH
• imunoterapie MeSH
• interferon alfa terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lymfadenektomie MeSH
• lymfatické uzliny chirurgie   patologie   MeSH
• melanom * diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patofyziologie   MeSH
• metakarpofalangeální kloub chirurgie   patologie   MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   MeSH
• nádorové procesy MeSH
• nivolumab aplikace a dávkování   MeSH
• senioři MeSH
• tomografie emisní počítačová MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma (FH-RCC) is a rare and aggressive tumor affecting mostly younger patients. This is the first study to assess the expression of programmed death-1 (PD-1) receptor/PD-1 ligand (PD-L1) in FH-RCC. Formalin-fixed paraffin-embedded samples from 13 FH-RCCs collected in an international multi-institutional study, were evaluated by immunohistochemistry (IHC) for PD-1/PD-L1 reactivity in tumor cells and tumor infiltrating lymphocytes (TILs). PD-1/PD-L1 expression was further evaluated by qPCR. By IHC, PD-1 was negative in tumor cells in all 13 cases. PD-L1 was positive in tumor cells in 2/13 cases, weak positive in 7/13, and negative in 4/13 cases, respectively. In TILs, PD-1 was positive in 1/13, weak positive in 3/13, and negative in 9/13 cases. In TILs, PD-L1 was weak positive by IHC in 5/13, and negative in 8/13 cases, respectively. qPCR confirmed the result for 2 of 3 IHC weak positive PD-1 samples. Of 7 IHC weak positive samples (in tumor cells), PD-L1 mRNA was detected in all 7 tumors. The majority of FH-RCCs did not express PD-1/PD-L1 by IHC, which was confirmed by molecular analysis. PD-1/PD-L1 expression in FH-RCC is restricted to a proportion of cases which may benefit from targeted therapies.

• MeSH
• antigeny CD274 metabolismus   MeSH
• antigeny CD279 metabolismus   MeSH
• dospělí MeSH
• fumarasa nedostatek   metabolismus   MeSH
• imunohistochemie metody   MeSH
• karcinom z renálních buněk metabolismus   patologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nádory ledvin metabolismus   patologie   MeSH
• přežití bez známek nemoci MeSH
• tumor infiltrující lymfocyty metabolismus   patologie   MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Monoclonal antibodies targeting immune checkpoints have revolutionized oncology. Yet, the effectiveness of these treatments varies significantly among patients, and they are associated with unexpected adverse events, including hyperprogression. The murine research model used in drug development fails to recapitulate both the functional human immune system and the population heterogeneity. Hence, a novel model is urgently needed to study the consequences of immune checkpoint blockade. Dogs appear to be uniquely suited for this role. Approximately 1 in 4 companion dogs dies from cancer, yet no antibodies are commercially available for use in veterinary oncology. Here we characterize two novel antibodies that bind canine PD-1 with sub-nanomolar affinity as measured by SPR. Both antibodies block the clinically crucial PD-1/PD-L1 interaction in a competitive ELISA assay. Additionally, the antibodies were tested with a broad range of assays including Western Blot, ELISA, flow cytometry, immunofluorescence and immunohistochemistry. The antibodies appear to bind two distinct epitopes as predicted by molecular modeling and peptide phage display. Our study provides new tools for canine oncology research and a potential veterinary therapeutic.

• MeSH
• antigeny CD274 imunologie   antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• antigeny CD279 * imunologie   antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• epitopy imunologie   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů imunologie   farmakologie   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky * imunologie   MeSH
• nádory imunologie   veterinární   farmakoterapie   MeSH
• nemoci psů imunologie   farmakoterapie   MeSH
• psi MeSH
• vazba proteinů MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• psi MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• srovnávací studie MeSH