Sphingosine kinase 1 (SphK1), the enzyme that produces the bioactive sphingolipid metabolite, sphingosine-1-phosphate, is a promising new molecular target for therapeutic intervention in cancer and inflammatory diseases. In view of its importance, the main objective of this work was to find new and more potent inhibitors for this enzyme possessing different structural scaffolds than those of the known inhibitors. Our theoretical and experimental study has allowed us to identify two new structural scaffolds (three new compounds), which could be used as starting structures for the design and then the development of new inhibitors of SphK1. Our study was carried out in different steps: virtual screening, synthesis, bioassays and molecular modelling. From our results, we propose a new dihydrobenzo[b]pyrimido[5,4-f]azepine and two alkyl{3-/4-[1-hydroxy-2-(4-arylpiperazin-1-yl)ethyl]phenyl}carbamates as initial structures for the development of new inhibitors. In addition, our molecular modelling study using QTAIM calculations, allowed us to describe in detail the molecular interactions that stabilize the different Ligand-Receptor complexes. Such analyses indicate that the cationic head of the different compounds must be refined in order to obtain an increase in the binding affinity of these ligands.

• MeSH
• fosfotransferasy s alkoholovou skupinou jako akceptorem antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• inhibitory proteinkinas chemická syntéza   chemie   farmakologie   MeSH
• kvantová teorie MeSH
• molekulární modely MeSH
• molekulární struktura MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

Chk1 is phosphorylated at Ser317 and Ser345 by ATR in response to stalled replication and genotoxic stresses. This Chk1 activation is thought to play critical roles in the prevention of premature mitosis. However, the behavior of Chk1 in mitosis remains largely unknown. Here we reported that Chk1 was phosphorylated in mitosis. The reduction of this phosphorylation was observed at the metaphase-anaphase transition. Two-dimensional phosphopeptide mapping revealed that Chk1 phosphorylation sites in vivo were completely overlapped with the in vitro sites by cyclin-dependent protein kinase (Cdk) 1 or by p38 MAP kinase. Ser286 and Ser301 were identified as novel phosphorylation sites on Chk1. Treatment with Cdk inhibitor butyrolactone I induced the reduction of Chk1-S301 phosphorylation, although treatment with p38-specific inhibitor SB203580 or siRNA did not. In addition, ionizing radiation (IR) or ultraviolet (UV) light did not induce Chk1 phosphorylation at Ser317 and Ser345 in nocodazole-arrested mitotic cells. These observations imply the regulation of mitotic Chk1 function through Chk1 phosphorylation at novel sites by Cdk1.

• MeSH
• biologické modely MeSH
• CHO buňky MeSH
• fosforylace MeSH
• HeLa buňky MeSH
• imunoblotting MeSH
• ionizující záření MeSH
• křečci praví MeSH
• lidé MeSH
• mitóza * fyziologie   účinky léků   MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• nokodazol farmakologie   metabolismus   MeSH
• proteinkinasa CDC2 * metabolismus   MeSH
• proteinkinasy genetika   chemie   metabolismus   MeSH
• rekombinantní proteiny genetika   metabolismus   MeSH
• sekvence aminokyselin MeSH
• serin genetika   metabolismus   MeSH
• transfekce MeSH
• ultrafialové záření MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• křečci praví MeSH
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

• Klíčová slova
• enkorafenib, binimetinib,
• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• benzimidazoly aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• biologická terapie metody   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• imunoterapie metody   MeSH
• ipilimumab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karbamáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasy kinas (kinas) antagonisté a inhibitory   MeSH
• melanom * farmakoterapie   patologie   MeSH
• nivolumab aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-Raf antagonisté a inhibitory   MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Reversible inhibitors (e.g., pyridostigmine bromide, neostigmine bromide) of carbamate origin are used in the early treatment of Myasthenia gravis (MG) to block acetylcholinesterase (AChE) native function and conserve efficient amount of acetylcholine for decreasing number of nicotinic receptors. Carbamate inhibitors are known for many undesirable side effects related to the reversible inhibition of AChE. In contrast, this paper describes 20 newly prepared bispyridinium inhibitors of potential concern for MG. Although some compounds from this series have been known before, they were not assayed for cholinesterase inhibition yet. The newly prepared compounds were evaluated in vitro on human erythrocyte AChE and human plasmatic butyrylcholinesterase (BChE). Their inhibitory ability was expressed as IC(50) and compared to standard carbamate drugs. Three compounds presented promising inhibition (in muM range) of both enzymes in vitro similar to the used standards. The novel inhibitors did not present selectivity between AChE and BChE. Two newly prepared compounds were chosen for docking studies and confirmed apparent pi-pi or pi-cationic interactions aside enzyme's catalytic sites. The kinetics assay confirmed non-competitive inhibition of AChE by two best newly prepared compounds.

• MeSH
• acetylcholinesterasa chemie   metabolismus   MeSH
• butyrylcholinesterasa chemie   metabolismus   MeSH
• cholinesterasové inhibitory chemická syntéza   chemie   terapeutické užití   MeSH
• karbamáty chemie   terapeutické užití   MeSH
• katalytická doména MeSH
• kinetika MeSH
• lidé MeSH
• myasthenia gravis farmakoterapie   MeSH
• počítačová simulace MeSH
• pyridinové sloučeniny chemická syntéza   chemie   terapeutické užití   MeSH
• vazebná místa MeSH
• vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: Dual inhibition of the mitogen-activated protein kinase pathway with BRAF/MEK inhibitor (BRAFi/MEKi) therapy is a standard treatment for BRAFV600-mutant metastatic melanoma and has historically been associated with grade III pyrexia or photosensitivity depending on the combination used. The objective of this study was to fully describe adverse events from the COLUMBUS study evaluating the most recent BRAF/MEK inhibitor combination encorafenib+binimetinib. PATIENTS AND METHODS: Patients with locally advanced, unresectable or metastatic BRAFV600-mutant melanoma were randomised to receive encorafenib 450 mg once daily plus binimetinib 45 mg twice daily, encorafenib 300 mg once daily or vemurafenib 960 mg twice daily. Adverse events that represent known effects of available BRAFi and/or MEKi were evaluated. RESULTS: The safety population included a total of 570 patients (encorafenib+binimetinib = 192; encorafenib = 192; vemurafenib = 186). Median duration of exposure was longer with encorafenib+binimetinib (51 weeks) than with encorafenib (31 weeks) or vemurafenib (27 weeks). Common BRAFi/MEKi toxicities with encorafenib+binimetinib were generally manageable, reversible and infrequently associated with discontinuation. Pyrexia was less frequent with encorafenib+binimetinib (18%) and encorafenib (16%) than with vemurafenib (30%) and occurred later in the course of therapy with encorafenib+binimetinib (median time to first onset: 85 days versus 2.5 days and 19 days, respectively). The incidence of photosensitivity was lower with encorafenib+binimetinib (5%) and encorafenib (4%) than with vemurafenib (30%). The incidence of serous retinopathy was higher with encorafenib+binimetinib (20%) than with encorafenib (2%) or vemurafenib (2%), but no patients discontinued encorafenib+binimetinib because of this event. CONCLUSION: Encorafenib+binimetinib is generally well tolerated and has a low discontinuation rate in patients with BRAFV600-mutant melanoma, with a distinct safety profile as compared with other anti-BRAF/MEK targeted therapies. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT01909453) and with EudraCT (number 2013-001176-38).

• MeSH
• benzimidazoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• incidence MeSH
• inhibitory proteinkinas aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karbamáty aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• mutace MeSH
• nádory kůže farmakoterapie   genetika   metabolismus   MeSH
• nauzea chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   metabolismus   MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• únava chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• vemurafenib aplikace a dávkování   škodlivé účinky   MeSH
• zvracení chemicky indukované   epidemiologie   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

• Klíčová slova
• studie BEACON, enkorafenib, binimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• cetuximab terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• karbamáty terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Východiska: Metastazující kolorektální karcinom je celosvětově druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorová onemocnění. Pokroky v molekulární dia­gnostice umožnily definovat několik odlišných podskupin tohoto onemocnění. Podskupina tumorů s přítomností mutace BRAF představuje pro lékaře největší výzvu, neboť je spojena s nižší šancí na nádorovou odpověď, kratším přežitím bez progrese i kratším celkovým přežitím. Současné výsledky standardní léčby jsou neuspokojivé. Pro první linii léčby bývá dle charakteristik pacienta doporučován dublet či triplet chemoterapie s antiangiogenní léčbou. Pro předléčené pacienty však dosud nebyla dostupná účinná léčba. V současnosti je na základě výsledků randomizované studie fáze III BEACON pro tyto pacienty k dispozici nová léčebná možnost založená na kombinaci cetuximabu a enkorafenibu, která vedla k významnému prodloužení celkového přežití v porovnání se standardně dostupnými léčebnými režimy. Tato kombinace se navíc vyznačuje příznivým a zvladatelným profilem nežádoucích účinků. Cíl: Cílem tohoto článku je přehled současných možností léčby BRAF mutovaného kolorektálního karcinomu.

Background: Worldwide metastatic colorectal cancer is the second most common cause of death attributable to cancer. Advances in molecular dia­gnostics led to recognition of several molecular subtypes of this disease. BRAF mutated colorectal cancer define specific challenging subgroup associated with dismal prognosis, lower rate of response rate, shorter progression free survival and overall survival. Current treatment choices are associated with poor outcomes. For the first line treatment doublet or triplet chemotherapy plus antiangiogenic antibody is used. To date, there were no reasonable treatment options in the second line settings. Recently published BEACON trial sets new standard of treatment with combination of encorafenib plus cetuximab, which led to significantly longer overall survival and overall response compared to standard therapy. Furthermore, this combination has shown well-tolerated safety profile with manageable toxicities. Purpose: The aim of this article is a review of current treatment options for BRAF mutated colorectal cancer.

• Klíčová slova
• studie BEACON, enkorafenib, binimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• cetuximab terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• karbamáty terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• MAP kinasa-kinasa 2 terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sulfonamidy terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• studie BEACON CRC, BRAF V600, encorafenib, binimetinib,
• MeSH
• analýza přežití MeSH
• benzimidazoly škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• cetuximab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• karbamáty škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   mortalita   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasový signální systém genetika   účinky léků   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   genetika   MeSH
• mutace MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf antagonisté a inhibitory   genetika   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• sulfonamidy škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Kolorektální karcinomy můžeme rozdělit podle jejich molekulárních charakteristik do několika podskupin. Malou podskupinu tvoří karcinomy s mutací BRAF. Dlouho je známý negativní prognostický význam této mutace u metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), v posledních letech využíváme skutečnosti, že jde zároveň o silný prediktor účinnosti kombinované cílené léčby cetuximab + enkorafenib. V tomto textu se budeme věnovat léčbě pacientů s mCRC a mutací BRAF V600E.

Colorectal cancers can be divided into several subgroups according to their molecular characteristics. A small subgroup comprises cancers with a BRAF mutation. The negative prognostic significance of this mutation in metastatic colorectal cancer (mCRC) has long been known; in recent years, we have made use of the fact that it is also a strong predictor of the efficacy of combined targeted therapy with cetuximab + encorafenib. The present paper deals with the treatment of patients with mCRC and BRAF V600E mutation.

• Klíčová slova
• enkorafenib,
• MeSH
• cetuximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• karbamáty aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protoonkogenní proteiny B-raf genetika   MeSH
• sulfonamidy aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• Alzheimerova nemoc farmakoterapie   MeSH
• cholinesterasové inhibitory MeSH
• glaukom farmakoterapie   MeSH
• karbamáty terapeutické užití   MeSH
• myasthenia gravis farmakoterapie   MeSH
• Publikační typ
• kongresy MeSH