Hodgkinova varianta Richterova syndromu (HV-RS) je vzácná, prognosticky nepříznivá komplikace chronické lymfocytární leukemie (CLL), kdy se nemoc transformuje do Hodgkinova lymfomu. Kazuistika popisuje případ pacienta s CLL, u kterého byla histologicky prokázána HV-RS, vzniklá během terapie ibrutinibem.

The Hodgkin lymphoma variant of Richter transformation (HV-RS) is a rare, prognostically poor complication of chronic lymphocytic leukaemia (CLL), whereby CLL transforms into Hodgkin lymphoma. This case report presents a CLL patient, with histologically proven HV-RS diagnosed on ibrutinib therapy.

• Klíčová slova
• Ibrutinib, Richterova transformace,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• dospělí MeSH
• Hodgkinova nemoc * etiologie   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Richterova transformace (RT) je závažnou komplikací chronické lymfocytární leukemie (CLL), která postihuje přibližně až 10 % pacientů s CLL. U většiny pacientů se jedná o transformaci do difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), což představuje špatnou prognózu s mediánem přežití méně než jeden rok. Klinické a laboratorní pří-znaky svědčící pro RT zahrnují zvýšenou laktátdehydrogenázu, masivní či rychle progredující lymfadenomegalie a B-symptomy. PET/CT vyšetření může identifikovat optimální místo k provedení biopsie, která je nezbytná pro finální diagnózu RT. Standardem léčby RT dosud zůstává chemoimunoterapie, následovaná u vhodných pacientů transplantací krvetvorných buněk. Nicméně nemocní s RT jsou často starší, s komorbiditami a omezeným výkonnostním stavem, což limituje použití intenzivní chemoterapie či transplantace. Tento souhrnný článek se zaměřuje na diagnostiku, klinickopatologické projevy, vznik a léčbu RT v éře nových cílených léků.

Richter transformation (RT) is a severe complication of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) affecting up to approximately 10% of patients with CLL. Most patients develop transformation to diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), which carries a dismal prognosis with a median survival of less than one year. Clinical and laboratory features suggestive of RT include elevated lactate dehydrogenase, bulky or rapidly enlarging lymph nodes and B-symptoms. PET/CT scan can identify optimal site for excisional biopsy, which is a prerequisite for final RT diagnosis. Chemoimmunotherapy remains the standard-of-care for RT, followed by stem cell transplantation in eligible patients. However, patients with RT are frequently elderly with comorbidities and poor performance status limiting intense chemotherapy or transplantation. This review focuses on diagnosis, clinicopathological features, development and treatment of RT in the era of novel targeted agents.

• Klíčová slova
• Richterova transformace, Ibrutinib, idelalisib, venetoklax,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * diagnóza   farmakoterapie   mortalita   MeSH
• inhibitory enzymů farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Richterův syndrom,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorová transformace buněk * MeSH
• nádory prostaty chirurgie   sekundární   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie MeSH
• rituximab škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Moderní perorální inhibitory signálních drah B-buněčného receptoru ibrutinib a idelalisib a inhibitor bcl-2 venetoklax představují účinné léčebné možnosti pro nemocné s relapsem/refrakterní chronickou lymfocytární leukemií (CLL). Richterova transformace (RT, progrese CLL do agresivní lymfoproliferace, nejčastěji difuzního velkobuněčného B-lymfomu, DLBCL) představuje zpravidla prognosticky vysoce nepříznivou událost s omezenými možnostmi léčby a krátkým přežitím, zejména dojde-li k RT na léčbě některým z nových inhibitorů. Prezentujeme kazuistiku Richterova syndromu u nemocného s CLL na terapii ibrutinibem. U 58letého nemocného s relapsem CLL po alogenní transplantaci léčeného ibrutinibem došlo po 11 měsících k progresi v podobě masivní nitrobřišní lymfadenopatie. Pozitronová emisní tomografie/počítačová tomografie (PET/CT) prokázala významný hypermetabolismus glukózy v paketu nitrobřišních uzlin, proto byla provedena jehlová biopsie s průkazem RT ve formě DLBCL. Byla proto zahájena chemoimunoterapie R-CHOP a posléze pro neefektivitu R-GD (rituximab, gemcitabin, dexametazon), která však musela být po 1 cyklu ukončena pro těžkou trombocytopenii. Léčba byla změněna na symptomatický přístup a nemocný zemřel v hospici 2,5 měsíce po stanovení diagnózy RT. Tato kazuistika dokládá vysoce nepříznivou prognózu Richterova syndromu vzniklého na léčbě ibrutinibem u nemocného s pokročilou CLL.

Modern oral inhibitors of B-cell receptor signalling pathways such as ibrutinib and idealise and the bcl-2 inhibitor venetoclax represent effective treatment options in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia (CLL). Richter‘s transformation (RT, progression of CLL to aggressive lymphoproliferation, most commonly diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) is usually a prognostically highly adverse event with limited treatment options and very short survival, especially when RT occurs on treatment with one of the new inhibitors. We present a case report of RT developing in a 58-year-old CLL patient who relapsed following allogeneic stem cell transplantation treated with ibrutinib. After 11 months on ibrutinib therapy, the patient experienced progression in the form of massive intraabdominal lymphadenopathy. Positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) revealed significant hypermetabolism of glucose in the abdominal mass. A needle biopsy was performed and histology confirmed DLBCL. The patient was treated with R-CHOP chemoimmunotherapy and subsequently with R-GD (rituximab, gemcitabine, dexamethasone) because of R-CHOP resistance. However, active anti-lymphoma therapy had to be terminated because of severe thrombocytopenia. The therapeutic approach was changed to symptom management and the patient died in a hospice 2.5 months after diagnosis of RT. In conclusion, this case report demonstrates the extremely unfavourable prognosis of Richter‘s syndrome arising on ibrutinib therapy in a patient with advanced CLL.

• Klíčová slova
• Ibrutinib, Richterova transformace,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• prognóza MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• pyrazoly farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• pyrimidiny farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• smrt MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Richterova transformace (Richterův syndrom – RT) představuje transformaci chronické lymfocytární leukemie (CLL) do lymfoproliferace vyšší malignity. Nejčastěji dochází k transformaci do difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), vzácněji do Hodgkinova lymfomu. K transformaci může dojít kdykoli v průběhu choroby a její výskyt se v literatuře udává v rozmezí 2–10 %. S RT se setkáváme u pacientů léčených imunochemoterapií, ale také u těch, kteří jsou léčeni inhibitory buněčných drah (ibrutinib, idelalisib, venetoklax). Práce se zaměřuje na nejčastější molekulárně genetické aberace asociované s RT-DLBCL vzniklé klonálně z původní CLL. Mezi tyto změny patří disrupce TP53 genu (delece 17p a/nebo mutace) a současně také CDKN2A genu, které se vyskytují u více než poloviny pacientů s RT. S výskytem TP53 a CDKN2A aberací také často souvisí aberantní aktivace genu MYC, která bývá obvykle způsobena strukturálními změnami (zisk 8q, t(8;14)) nebo nepřímo mutacemi v MGA genu. U dalších 30 % pacientů s RT nacházíme aktivační mutace v genu NOTCH1, které bývají často přítomny v CLL klonu ještě před rozvojem RT. Přibližně 20 % případů RT tvoří heterogenní skupina pacientů s dalšími genetickými aberacemi. Také u RT, která vznikla u pacientů léčených ibrutinibem, se setkáváme s disrupcí genu TP53, ztrátou genu CDKN2A, aktivací genu MYC a aktivačními mutacemi v genu NOTCH1. Navíc u 40 % pacientů s RT vzniklou během léčby ibutinibem jsou přítomny mutace v genech BTK a PLCG2, které jsou spojeny s rezistencí k této léčbě. U pacientů s RT vzniklou během léčby idelalisibem a venetoklaxem zatím genetické změny nebyly studovány. I přes popis řady genetických změn u RT nebyla doposud nalezena molekulárně genetická aberace přímo asociovaná s rozvojem RT. Další studie na větších počtech pacientů spolu s rozvojem citlivějších molekulárně diagnostických metod nám v budoucnosti mohou pomoci objasnit molekulární procesy, které vedou k rozvoji této agresivní formy nemoci.

Richter transformation (Richter syndrome - RT) is defined as the transformation of chronic lymphocytic leukaemia (CLL) into high-grade lymphoma. Development of diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) clonally related to CLL is most common, less frequent is transformation to Hodgkin's lymphoma. RT occurs in approximately 2-10% of CLL patients during the disease course. It develops in patients treated with immunochemotherapy as well as in those treated with novel agents (ibrutinib, idelalisib, venetoclax). In this review, we discuss recent discoveries in the understanding of molecular genetic changes associated with RT. The most common molecular events in RT are concurrent disruptions of TP53 and CDKN2A genes that occur in approximately one half of RT patients. The occurrence of TP53 and CDKN2A aberrations is often associated with aberrant activation of the MYC gene, which is usually caused by structural changes (gain 8q, t(8; 14)) or indirectly by mutations in the MGA gene. In 30% RT patients, activating NOTCH1 mutations are detected, which are often present already prior to transformation. Approximately 20% RT patients carry heterogeneous molecular genetic aberrations. RT in ibrutinib-treated patients is also associated with TP53 and CDKN2A disruptions, activation of MYC as well as NOTCH1 mutations. Additionally, in 40% patients who develop RT on ibrutinib, mutations in BTK and PLCG2 genes were identified, known to be associated with treatment resistance. To date, the genetic landscape associated with RT on idelalisib and venetoclax was not studied. Despite improved understanding of molecular genetic changes linked to RT, genetic aberrations driving RT development have not been reported as yet. Further studies on large patient cohorts together with the development of more sensitive molecular technologies may help elucidate the underlying genetic risk factors in these difficult-to-treat patients.

• Klíčová slova
• Richterova transformace, molekulárně genetické aberace,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom * genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Richterův syndrom (RS) je závažnou komplikací chronické lymfocytární leukemie, která se ročně vyskytuje ve 2-10 % případů. I přes nové modality léčby na poli hematoonkologie zůstává RS zásadní klinickou výzvou. Tato kazuistika prezentuje případ pacienta, u kterého i přes využití různých novodobých léčebných přístupů nedošlo ke kontrole onemocnění. Tento případ tak demonstruje krajně nepříznivou prognózu pacientů s RS a klinickou naléhavost vývoje nových terapeutických přístupů.

Richter ́s syndrome (RS) is a serious complication of chronic lymphocytic leukemia, occurring yearly in 2-10 % of cases. Despite new treatment modalities in the field of haematooncology, RS remains a major clinical challenge. This case report presents a patient in whom disease control was not achieved despite the use of various novel therapeutic approaches. This case thus demonstrates the extremely unfavorable prognosis of RS patients and the clinical urgency of developing new therapeutic approaches.

• Klíčová slova
• Richterova transformace,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie * diagnóza   farmakoterapie   komplikace   patologie   MeSH
• cílená molekulární terapie metody   MeSH
• difúzní velkobuněčný B-lymfom diagnóza   farmakoterapie   patologie   MeSH
• imunoterapie adoptivní metody   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lymfadenopatie MeSH
• neúspěšná terapie MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• transplantace kmenových buněk MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Použití inhibitorů BCR signalizace znamenalo obrovský pokrok v léčbě pacientů s relabovanou/refrakterní (R/R) chronickou lymfocytární leukemií (CLL), zejména s prognosticky negativními cytogenetickými změnami. Navzdory tomu však stále dochází u části pacientů k transformaci do agresivnějšího lymfoproliferativního onemocnění, tzv. Richterova syndromu (RS). Účinná léčba pacientů s RS v současné době není k dispozici. Pochopení molekulární podstaty transformace je kritické pro vývoj nových léčiv a jejich kombinac

The use of BCR signalling inhibitors has meant substantial progress in the treatment of relapsed/refractory (R/R) chronic lymphocytic leukaemia (CLL), especially with prognostically negative cytogenetic aberrations. However, there is still a subset of patients who transform to a more aggressive lymphoproliferative disease, so called Richter syndrome (RS). Effective treatment of RS patients is currently not available. Understanding the molecular nature of transformation is critical for developing new drugs and their combinations.

• Klíčová slova
• komplexní karyotyp, Richterova transformace,
• MeSH
• chromozomální aberace MeSH
• chronická lymfatická leukemie * genetika   MeSH
• lidé MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Nejnovější poznatky v biologii chronické lymfocytární leukemie (CLL) mají významný dopad na léčbu tohoto onemocnění. Buňky CLL vykazují závislost na zvýšené expresi BCL-2, autonomní BCR signalizaci a vyznačují se nadměrnou expresí delta izoformy p110 PI3K kinázy a BTK kinázy, která podporuje přežívání nádorových buněk. Cílená léčba monoklonálními protilátkami rituximabem a obinutuzumabem spolu s malými molekulami, jako je ibrutinib, idelalisib a venetoklax, výrazně rozšířila terapeutické možnosti, což vedlo ke zlepšení celkového přežití pacientů. V této souvislosti je pozoruhodné, že pacienti, kteří zahájili léčbu ibrutinibem, vykazují míru přežití srovnatelnou s celkovou populací. Ne všechny problémy spojené s CLL však byly vyřešeny, neboť stále přetrvávají otázky týkající se dysfunkce imunitního systému a sekundárních malignit, jednotnosti léčebných přístupů pro pacienty s vysokým a nízkým rizikem, dlouhodobých strategií pro mladé pacienty a terapie pro pacienty s Richterovou transformací. Přestože inhibitory BTK a BCL-2 mohou pozitivně ovlivnit imunitní systém, problémy spojené s infekcemi a sekundárními nádory přetrvávají. Pokud jde o Richterovu transformaci, identifikace specifických genetických abnormalit může v budoucnu umožnit cílenější a účinnější léčbu, včetně terapie CAR-T a bispecifických protilátek.

New findings in the biology of chronic lymphocytic leukemia (CLL) have major implications for the treatment of this disease. CLL cells exhibit a dependence on increased expression of BCL-2, an autonomous BCR signaling pathway, and are charac­terized by overexpression of the p110 PI3K delta kinase isoform and BTK kinase, which promotes tumor cell survival. Targeted therapies such as the monoclonal antibodies rituximab and obinutuzumab, along with small molecules such as ibrutinib, idelalisib, and venetoclax, have dramatically expanded therapeutic options, resulting in improved overall patient survival. In this context, it is note­worthy that patients starting treatment with ibrutinib have survival rates comparable to the general population. However, not all issues have been resolved, as there are questions regarding the immune system, consistency in treatment approaches and long-term strategies for young patients, especially those with Richter transformation. Although BTK and BCL-2 inhibitors can positively influence the immune system, we still face challenges related to infections and secondary tumors. Regarding Richter transformation, identification of specific genetic abnormalities may allow more targeted and effective therapies in the future, including CAR-T therapy and bispecific antibodies.

• Klíčová slova
• Richterova transformace,
• MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• imunitní systém imunologie   patologie   MeSH
• lidé MeSH
• nádorový supresorový protein p53 genetika   MeSH
• proteinkinasa BTK antagonisté a inhibitory   MeSH
• protinádorové látky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 antagonisté a inhibitory   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Atypická chronická myeloidní leukemie BCR/ABL1 negativní je vzácné onemocnění. Prognóza je nepříznivá, nemocní mají vysoké riziko transformace v akutní myeloidní leukemii. Transplantace alogenních hematopoetických kmenových buněk by proto měla být včas zvažována u mladších nemocných bez významných přidružených onemocnění, pro které byl nalezen vhodný dárce. U pacientů nevhodných k transplantaci využíváme paliativní léčebné postupy.

Atypical chronic myeloid leukemia BCR/ABL1 negative is a rare disease. The prognosis is unfavorable; patients have a high risk of transformation in acute myeloid leukemia. Transplantation of allogeneic haematopoietic stem cells should therefore be considered in younger patients without significant associated illnesses for which a suitable donor has been found early in the course of disease. We use paliative treatment procedures for patients who are unsuitable for transplantation.

• MeSH
• buňky kostní dřeně patologie   MeSH
• cytologické techniky MeSH
• histologické techniky MeSH
• imunosupresiva aplikace a dávkování   MeSH
• krevní buňky patologie   MeSH
• leukemie myeloidní chronická atypická BCR-ABL-negativní * diagnóza   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• myeloidní leukemie diagnóza   klasifikace   MeSH
• nádory prsu * MeSH
• transplantace periferních kmenových buněk MeSH
• vyšetřování kostní dřeně MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• klinické laboratorní techniky metody   trendy   MeSH
• krevní nemoci diagnóza   ošetřování   terapie   MeSH
• molekulární medicína MeSH
• Publikační typ
• abstrakt z konference MeSH
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství