Macrophage cells are present in high abundance in the lung to intercept invading microorganisms that gain access through airway mucosal surfaces. Several bacterial pathogens have evolved the capacity to evade the innate immune response by establishing infections within pulmonary macrophages upon phagocytosis, leading to prolonged disease. Macrolide antibiotics such as azithromycin and clarithromycin accumulate in phagocytic cells and have been shown to preferentially distribute in tissues where populations of these cells reside. We employed this class of molecules as targeting ligands to direct virus-like particles (VLPs) to lung-resident macrophages. VLP-macrolide conjugates showed enhanced uptake into RAW 264.7 macrophage cells in culture, with azithromycin displaying the greatest effect; distinct differences were also observed for different macrocycle structures and orientations on the particle surface. Activation of macrophage cells was stimulated by particle uptake toward an intermediate activation state, in contrast to previous reports using macrolide-functionalized gold nanorods that stimulated a cytotoxic macrophage response. Attached azithromycin was also able to direct VLPs to the lungs in mice, with significant accumulation within 2 h of systemic injection. These results suggest that this new class of bioconjugate could serve as an effective platform for intracellular drug delivery in the context of pulmonary infections.
- MeSH
- Allolevivirus chemie MeSH
- alveolární makrofágy metabolismus MeSH
- antibakteriální látky chemie farmakokinetika MeSH
- azithromycin chemie farmakokinetika MeSH
- cytokiny metabolismus MeSH
- Escherichia coli genetika MeSH
- fagocytóza MeSH
- fenotyp MeSH
- klarithromycin chemie farmakokinetika MeSH
- myši MeSH
- plíce účinky léků metabolismus MeSH
- příprava léků metody MeSH
- RAW 264.7 buňky MeSH
- systémy cílené aplikace léků metody MeSH
- tkáňová distribuce MeSH
- virové plášťové proteiny chemie farmakokinetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
AIM: To investigate the effect of resveratrol on biliary secretion of cholephilic compounds in healthy and bile duct-obstructed rats. METHODS: Resveratrol (RSV) or saline were administered to rats by daily oral gavage for 28 d after sham operation or reversible bile duct obstruction (BDO). Bile was collected 24 h after the last gavage during an intravenous bolus dose of the Mdr1/Mrp2 substrate azithromycin. Bile acids, glutathione and azithromycin were measured in bile to quantify their level of biliary secretion. Liver expression of enzymes and transporters relevant for bile production and biliary secretion of major bile constituents and drugs were analyzed at the mRNA and protein levels using qRT-PCR and Western blot analysis, respectively. The TR-FRET PXR Competitive Binding Assay kit was used to determine the agonism of RSV at the pregnane X receptor. RESULTS: RSV increased bile flow in sham-operated rats due to increased biliary secretion of bile acids (BA) and glutathione. This effect was accompanied by the induction of the hepatic rate-limiting transporters for bile acids and glutathione, Bsep and Mrp2, respectively. RSV also induced Cyp7a1, an enzyme that is crucial for bile acid synthesis; Mrp4, a transporter important for BA secretion from hepatocytes to blood; and Mdr1, the major apical transporter for xenobiotics. The findings were supported by increased biliary secretion of azithromycin. The TR-FRET PXR competitive binding assay confirmed RSV as a weak agonist of the human nuclear receptor PXR, which is a transcriptional regulator of Mdr1/Mrp2. RSV demonstrated significant hepatoprotective properties against BDO-induced cirrhosis. RSV also reduced bile flow in BDO rats without any corresponding change in the levels of the transporters and enzymes involved in RSV-mediated hepatoprotection. CONCLUSION: Resveratrol administration for 28 d has a distinct effect on bile flow and biliary secretion of cholephilic compounds in healthy and bile duct-obstructed rats.
- MeSH
- ABC transportéry metabolismus MeSH
- antiflogistika nesteroidní farmakologie terapeutické užití MeSH
- antioxidancia farmakologie terapeutické užití MeSH
- aplikace orální MeSH
- azithromycin farmakokinetika MeSH
- cholestáza farmakoterapie etiologie patofyziologie MeSH
- glutathion sekrece MeSH
- hepatocyty účinky léků metabolismus sekrece MeSH
- játra účinky léků metabolismus patofyziologie MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- potkani Wistar MeSH
- steroidní receptory agonisté MeSH
- stilbeny farmakologie terapeutické užití MeSH
- žlučové kyseliny a soli chemie sekrece MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Respirační infekce patří mezi nejčastější důvody návštěvy praktického lékaře. Většina těchto infekcí je virové etiologie, menší část je způsobena bakteriálními patogeny. Cílem práce je upozornit na výhody a nevýhody podá- ní jednotlivých perorálních antibiotik dostupných v České republice.
- Klíčová slova
- cefprozil, cefpodoxim-proxetil, schvaluje ATB středisko,
- MeSH
- amoxicilin aplikace a dávkování kontraindikace terapeutické užití MeSH
- antibakteriální látky * MeSH
- aplikace orální * MeSH
- azithromycin aplikace a dávkování farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- bakteriální infekce * diagnóza farmakoterapie mikrobiologie MeSH
- bakteriální léková rezistence MeSH
- beta-laktamy MeSH
- cefixim aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- cefuroxim aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- ciprofloxacin MeSH
- doxycyklin aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- infekce dýchací soustavy * diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- klarithromycin aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- klindamycin terapeutické užití MeSH
- kombinace amoxicilinu a kyseliny klavulanové aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kombinace léků trimethoprim a sulfamethoxazol aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kultivační techniky MeSH
- Legionella MeSH
- lékové interakce MeSH
- léky s prodlouženým účinkem aplikace a dávkování farmakologie terapeutické užití MeSH
- levofloxacin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- moxifloxacin MeSH
- ofloxacin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- penicilin V terapeutické užití MeSH
- pertuse MeSH
- směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
- systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH
- virové nemoci MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
The aim of our study was to investigate whether two potent anti-inflammatory agents, dexamethasone and anakinra, an IL-1 receptor antagonist, may influence acute kidney injury (AKI) and associated drug excretory functions during endotoxemia (LPS) in rats. Ten hours after LPS administration, untreated endotoxemic rats developed typical symptoms of AKI, with reduced GFR, impaired tubular excretion of urea and sodium, and decreased urinary excretion of azithromycin, an anionic substrate for multidrug resistance-transporting proteins. Administration of both immunosuppressants attenuated the inflammatory response, liver damage, AKI, and increased renal clearance of azithromycin mainly by restoration of GFR, without significant influence on its tubular secretion. The lack of such an effect was related to the differential effect of both agents on the renal expression of individual drug transporters. Only dexamethasone increased the urinary clearance of bile acids, in accordance with the reduction of the apical transporter (Asbt) for their tubular reabsorption. In summary, our data demonstrated the potency of both agents used for the prevention of AKI, imposed by endotoxins, and for the restoration of renal drug elimination, mainly by the improvement of GFR. The influence of both drugs on altered tubular functions and the expression of drug transporters was differential, emphasizing the necessity of knowledge of transporting pathways for individual drugs applied during sepsis. The effect of anakinra suggests a significant contribution of IL-1 signaling to the pathogenesis of LPS-induced AKI.
- MeSH
- akutní poškození ledvin etiologie prevence a kontrola MeSH
- antagonista receptoru pro interleukin 1 farmakologie terapeutické užití MeSH
- antibakteriální látky farmakokinetika MeSH
- antiflogistika farmakologie terapeutické užití MeSH
- azithromycin farmakokinetika MeSH
- dexamethason farmakologie terapeutické užití MeSH
- eliminace ledvinami účinky léků MeSH
- endotoxemie komplikace farmakoterapie MeSH
- endotoxiny farmakokinetika MeSH
- hodnoty glomerulární filtrace účinky léků MeSH
- imunosupresiva farmakologie terapeutické užití MeSH
- lipopolysacharidy MeSH
- potkani Wistar MeSH
- xenobiotika farmakokinetika MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- azithromycin * aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- bakteriální léková rezistence * MeSH
- klarithromycin * aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- makrolidy * aplikace a dávkování MeSH
- Streptococcus pneumoniae účinky léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
Makrolidy se díky svému účinku a poměrně příznivému bezpečnostnímu profilu v současné době stále řadí k nejčastěji užívaným antibiotikům – samozřejmě s vědomím možných rizik, např. rozvoje vysoké rezistence bakterií vůči této lékové skupině ve Francii a jiných zemích či potenciálních lékových interakcí, jež jsou zmiňovány ponejvíce v souvislosti s podáváním staršího zástupce makrolidů erythromycinu nebo i novějšího clarithromycinu. U azithromycinu je takové riziko podstatně nižší a současně se tento lék vyznačuje jednoduchými dávkovacími schématy – to nejjednodušší, jednorázové, právě vstupuje do běžného klinického užívání.
- Klíčová slova
- Zetamac,
- MeSH
- azithromycin farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- chlamydiové infekce farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Perorální makrolidová antibiotika spiramycin a semisyntetické odvozeniny od erytromycinu A – roxitromycin, klaritromycin a azitromycin jsou po betalaktamových antibioticích nejčastěji předepisovanými antibiotiky lékaři v ambulantní praxi. Působí na nejčastější typické i atypické původce infekcí dýchacích cest a jsou dobře snášeny dětmi i dospělými. Podávají se jen dvakrát nebo i jen jednou denně, mají minimum nežádoucího působení a jen zřídka dochází k interferenci s dalšími léky.
Oral macrolide antibiotics including spiramycin and semisynthetic derivatives of erythromycin A – roxithromycin, clarithromycin and azithromycin are only second to beta-lactam antibiotics as the most commonly prescribed antibiotics by physicians in outpatient practice. They act against the most prevalent typical as well as atypical causative agents of respiratory infections and are well-tolerated by both children and adults. They are administered only twice or even just once a day, have few or no undesirable effects and only rarely interfere with other drugs.
- Klíčová slova
- telitromycin, azitromycin, klaritromycin, roxitromycin, erytromycin, erytromycin,
- MeSH
- azithromycin farmakokinetika farmakologie MeSH
- bakteriální léková rezistence MeSH
- erythromycin farmakokinetika farmakologie MeSH
- klarithromycin farmakokinetika farmakologie MeSH
- makrolidy aplikace a dávkování MeSH
- roxithromycin farmakokinetika farmakologie MeSH
- spiramycin farmakokinetika farmakologie MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
