Here, we describe the synthesis and biological characterization of 32 novel phenylalanine and leucine dipeptides modified on both the N and C termini by salicylic acid and aromatic or alicyclic amines, respectively. All compounds displayed antiproliferative activity in the tested cancer cell lines and eight of the compounds exhibited single digit micromolar GI50 values. Treated cells rapidly detached from surface of tissue culture dishes and we found that focal adhesion kinase (FAK), p130CAS and paxillin, which are important regulators of cell adhesion, were dephosphorylated at Y397, Y410 and Y118, respectively. The most potent compound reduced proliferation in the HCT-116 cell line in a dose-dependent manner, as shown by a decrease in 5-bromo-2'-deoxyuridine incorporation into DNA. Furthermore, this compound increased the levels of several apoptotic markers, including activated caspases, and increased site-specific poly-(ADP-ribose)polymerase (PARP) cleavage.
- MeSH
- antitumorózní látky chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- dipeptidy chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- fenylalanin chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- HCT116 buňky MeSH
- léky antitumorózní - screeningové testy MeSH
- leucin chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- molekulární struktura MeSH
- nádorové buňky kultivované MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Klíčová slova
- Dapagliflozin, saxagliptin, Qtern,
- MeSH
- adamantan farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzhydrylové sloučeniny farmakologie terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- dipeptidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- glukosidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika * farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- transportní proteiny pro sodík a glukosu farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Klíčová slova
- saxagliptin, dapagliflozin,
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- benzhydrylové sloučeniny farmakologie terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- dipeptidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- exenatid MeSH
- fixní kombinace léků MeSH
- glukosidy farmakokinetika terapeutické užití MeSH
- hypoglykemika * farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 farmakologie terapeutické užití MeSH
- inkretiny farmakologie terapeutické užití MeSH
- klinická studie jako téma MeSH
- kombinovaná farmakoterapie MeSH
- kongresy jako téma MeSH
- lidé MeSH
- metformin farmakologie terapeutické užití MeSH
- transportní proteiny pro sodík a glukosu farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- novinové články MeSH
- zprávy MeSH
Several diseases induce hypermetabolism, which is characterized by increases in resting energy expenditures (REE) and whole body protein loss. Exaggerated protein degradation is thought to be the driving force underlying this response. The effects of caspase and calpain inhibitors on REE in physiological and hypermetabolic conditions, however, are unknown. Thus, we studied whether MDL28170 (calpain inhibitor) or z-VAD-fmk (caspase inhibitor) affect REE under physiological conditions and during hypermetabolism post-burn. Rats were treated five times weekly and observed for 6 weeks. Treatment was started 2 h (early) or 48 h (late) after burn. In normal rats, MDL28170 transiently increased REE to 130 % of normal during week 2-4. z-VAD-fmk reduced REE by 20-25 % throughout the observation period. Within 14 days after burns, REE increased to 130+/-5 %. Whereas MDL28170/early treatment did not affect REE, MDL28170/late transiently increased REE to 180+/-10 % of normal by week 4 post-burn. In contrast, with z-VAD-fmk/early REE remained between 90-110 % of normal post-burn. z-VAD-fmk/late did not affect burn-induced increases in REE. These data suggest that caspase cascades contribute to the development of hypermetabolism and that burn-induced hypermetabolism can be pharmacologically modulated. Our data point towards caspase cascades as possible therapeutic targets to attenuate hypermetabolism after burns, and possibly in other catabolic disease processes.
- MeSH
- chloromethylketony aminokyselin farmakologie terapeutické užití MeSH
- dipeptidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- energetický metabolismus účinky léků MeSH
- inhibitory cysteinových proteinas farmakologie terapeutické užití MeSH
- inhibitory kaspas farmakologie terapeutické užití MeSH
- metabolické nemoci farmakoterapie etiologie MeSH
- pilotní projekty MeSH
- popálení komplikace MeSH
- potkani Sprague-Dawley MeSH
- preklinické hodnocení léčiv MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
PP2C family serine/threonine phosphatase WIP1 acts as a negative regulator of the tumor suppressor p53 and is implicated in silencing of cellular responses to genotoxic stress. Chromosomal locus 17q23 carrying the PPM1D (coding for WIP1) is commonly amplified in breast carcinomas and WIP1 was proposed as potential pharmacological target. Here we employed a cellular model with knocked out PPM1D to validate the specificity and efficiency of GSK2830371, novel small molecule inhibitor of WIP1. We have found that GSK2830371 increased activation of the DNA damage response pathway to a comparable level as the loss of PPM1D. In addition, GSK2830371 did not affect proliferation of cells lacking PPM1D but significantly supressed proliferation of breast cancer cells with amplified PPM1D. Over time cells treated with GSK2830371 accumulated in G1 and G2 phases of the cell cycle in a p21-dependent manner and were prone to induction of senescence by a low dose of MDM2 antagonist nutlin-3. In addition, combined treatment with GSK2830371 and doxorubicin or nutlin-3 potentiated cell death through a strong induction of p53 pathway and activation of caspase 9. We conclude that efficient inhibition of WIP1 by GSK2830371 sensitizes breast cancer cells with amplified PPM1D and wild type p53 to chemotherapy.
- MeSH
- aminopyridiny farmakologie MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- buněčný cyklus účinky léků MeSH
- chemorezistence * MeSH
- dipeptidy farmakologie MeSH
- imidazoly farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buňky kultivované MeSH
- nádorový supresorový protein p53 metabolismus MeSH
- nádory prsu farmakoterapie enzymologie patologie MeSH
- piperaziny farmakologie MeSH
- poškození DNA účinky léků MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- proteinfosfatasa 2C antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- protoonkogenní proteiny c-mdm2 antagonisté a inhibitory genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
In hemolymph of insect species, compounds with remarkable properties for pharmaceutical industry are present. At the first line, there were found compounds of low molecular mass, less than 1 kDa. One of such compounds, β-alanyl-tyrosine (252 Da), was isolated from larval hemolymph of some species of holometabolous insects (e.g. Neobellieria bullata). Its paralytic activity and antimicrobial properties were described until now. In this study, we present the effect of elongation of β-alanyl-tyrosine by repeating of this motive on the biological and physical properties of prepared analogues. For assessment of antimicrobial properties of these new compounds strains of Gram-positive, Gram-negative bacteria and fungi were used, we also followed the haemolytic activity and toxic effect on human cell culture HepG2. On the base of ECD spectroscopy measurement, subsequent molecular modelling and known secondary structure of original β-alanyl-tyrosine dipeptide, the secondary structures of repeating sequences of β-AY were specified. The repeating structures of β-alanyl-tyrosine show increase in antimicrobial activity; for Escherichia coli, Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa, minimal inhibitory concentration was decreased from 30 to 15 mM for 2xβ-AY, 0.4 mM for 4xβ-AY and 0.25 mM for 6xβ-AY.
- MeSH
- aminokyselinové motivy MeSH
- antiinfekční látky chemie farmakologie MeSH
- biologické toxiny chemie farmakologie MeSH
- buňky Hep G2 MeSH
- dipeptidy chemie farmakologie MeSH
- houby účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- proliferace buněk účinky léků MeSH
- Staphylococcus aureus účinky léků MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakologie terapeutické užití MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * farmakoterapie MeSH
- dipeptidy farmakologie terapeutické užití MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 * aplikace a dávkování farmakologie škodlivé účinky MeSH
- kardiovaskulární nemoci chemicky indukované MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- randomizované kontrolované studie MeSH
Neuropeptide FF (NPFF) belongs to the RF-amide family of peptides bearing the identical C-terminal amino acid sequence (R-F-NH2). In addition to NPFF, prolactin-releasing peptide (PrRP), another RF-amide, binds to NPFF receptors with high affinity. A selective antagonist of PrRP has not yet been identified, but a selective antagonist of NPFF, 1-adamantanecarbonyl-RF-NH2 (RF9), was recently reported to antagonize the hyperalgesic effect of NPFF after central administration to mice. In the present study, RF9 competed with NPFF analog D-Y-L-(N-Me)-F-Q-P-Q-R-F-NH2 (1DMe) in binding to CHO-K1 cell membranes transfected with the human NPFF2 receptor. In rat pituitary RC-4B/C cells, where the expression of the NPFF2 receptor was proved by immunodetection, RF9 did not reverse the phosphorylation of MAPK/ERK1/2 induced by [Tyr(1)]NPFF. In vivo experiments with fasted mice confirmed that centrally injected [Tyr(1)]NPFF significantly lowered food intake. However, RF9, a putative NPFF2 antagonist, did not reverse the anorectic effect of [Tyr(1)]NPFF. Paradoxically, RF9 itself exhibited an anorectic effect in fasted mice not only after intracerebroventricular but also after subcutaneous administration. This finding casts doubt on claims that RF9 is an NPFF antagonist.
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakologie MeSH
- anorektika farmakologie MeSH
- CHO buňky MeSH
- Cricetulus MeSH
- dipeptidy farmakologie MeSH
- extracelulárním signálem regulované MAP kinasy metabolismus MeSH
- fosforylace účinky léků MeSH
- kompetitivní vazba MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- oligopeptidy metabolismus MeSH
- přijímání potravy účinky léků MeSH
- receptory neuropeptidů metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Článek formou tabelárního přehledu uvádí základní chemické, farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti relativně nové skupiny perorálních antidiabetik – inhibitorů enzymu dipeptidylpeptidázy-4 (tzv. gliptinů). V textu jsou zmíněny odlišnosti, které mohou hrát roli při rozhodování o výběru konkrétní účinné látky pro konkrétního pacienta v klinické praxi.
- Klíčová slova
- sitagliptin, vidagliptin, saxagliptin, diabetes mellitus 2. typu,
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakokinetika farmakologie MeSH
- aplikace orální MeSH
- chinazoliny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie MeSH
- dipeptidy aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- hypoglykemika terapeutické užití MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- linagliptin MeSH
- nitrily aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- puriny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- pyraziny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- pyrrolidiny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- thiazoly aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Článek formou tabelárního přehledu uvádí základní chemické, farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti relativně nové skupiny perorálních antidiabetik – inhibitorů enzymu dipeptidylpeptidázy-4 (tzv. gliptinů). V textu jsou zmíněny odlišnosti, které mohou hrát roli při rozhodování o výběru konkrétní účinné látky pro konkrétního pacienta v klinické praxi.
This article provides a tabular summary of the basic chemical, pharmacodynamic, and pharmacokinetic properties of a relatively new class of oral antidiabetic agents - the dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (gliptins). Attention is paid to the differences that may play a role in selecting a particular active substance for the individual patient in clinical practice.
- Klíčová slova
- sitagliptin, vidagliptin, saxagliptin, diabetes mellitus 2. typu,
- MeSH
- adamantan analogy a deriváty farmakokinetika farmakologie MeSH
- aplikace orální MeSH
- chinazoliny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- cílená molekulární terapie MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie MeSH
- dipeptidy aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- hypoglykemika terapeutické užití MeSH
- inhibitory dipeptidylpeptidasy 4 farmakokinetika farmakologie terapeutické užití MeSH
- lidé MeSH
- linagliptin MeSH
- nitrily aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- puriny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- pyraziny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- pyrrolidiny aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- rozvrh dávkování léků MeSH
- thiazoly aplikace a dávkování farmakokinetika farmakologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
