Selhání anti-EGFR léčby u pokročilých RAS wild kolorektálních karcinomů v iniciálních liniích léčby nemusí zdaleka znamenat její trvalou a definitivní neefektivitu. Možností je znovunasazení anti-EGFR léčby po předchozí progresi (rechallenge). Další možností opětné inicializace antiEGFR léčby je v případě po předchozím přerušení z jiných důvodů, než je progrese (reintrodukce). Nebo se může uplatnit sekvence, tj. rotace mezi dvěma různými anti-EGFR blokátory. A poslední možností opětné aplikace anti EGFR léčby je snaha o překonání rezistence anti-EGFR léčby navýšením její dávky (eskalace) nebo možnost kontinuální EGFR blokády. Jsou k dispozici klinická data, která dokazují, že zejména po přerušení primární anti-EGFR léčby a následné odlišné léčbě opravdu dochází ke znovunabytí senzitivity vůči této antiEGFR terapii. A to změnou zastoupení EGFR pozitivních RAS wild nádorových buněk. K tomu dochází během jiné, vmezeřené terapie, která je bázi efektu odlišného, než je EGFR blokáda. Předpokladem efektu znovunasazené anti-EGFR léčby je však její efektivita během její předchozí, tj. primární aplikace.

Failure of anti-EGFR therapy in advanced RAS wild-type colorectal carcinoma at the initial lines of treatment may not necessarily mean its permanent and definitive inefficacy. One option is retreatment with anti-EGFR based therapies after previous progression (i. e., rechallenge). Another option is to reinitiate anti-EGFR treatment after previous discontinuation for a reason other than progression (i. e., reintroduction). Alternatively, sequential treatment can be used, i. e., switching between various anti-EGFR agents. A last option is to reinstitute anti-EGFR treatment in an effort to overcome the resistance of anti-EGFR therapy by dose escalation or continuous EGFR blockade. There are clinical data demonstrating that, particularly after discontinuation of primary anti-EGFR treatment and subsequent different treatment, restoration of sensitivity to the anti-EGFR therapy does occur. This is done by a change in the proportion of EGFR-positive, RAS wild-type tumour cells. This occurs during another, intercalated therapy, which is the basis of an effect different from EGFR blockade. However, for the reinstituted anti-EGFR therapy to be effective, efficacy during its previous, i. e., primary, administration is a prerequisite.

• MeSH
• cetuximab aplikace a dávkování   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• geny ras genetika   MeSH
• inhibitory kontrolních bodů aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• irinotekan aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• klinická studie jako téma MeSH
• kolorektální nádory * diagnóza   genetika   patologie   terapie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• opakovaná terapie MeSH
• panitumumab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• terapie neúspěšná MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

V léčbě mCRC se uplatňuje koncept "continuum of care", kdy jsou období agresivní, indukční chemoterapie následovány maintenance terapií s cílem prodloužení celkového přežití. Rechallenge anti-EGFR preparáty je součástí tohoto konceptu, kdy selektovaná skupina pacientů může dosáhnout významné odpovědi a kontroly onemocnění i v pozdějších liniích léčby. Cílem tohoto sdělení je podat stručný přehled postavení rechallenge anti-EGFR strategie v léčbě mCRC.

Continuum of care is a concept of treatment in which periods of aggressive, induction chemotherapy are followed by maintenance treatment with the aim to prolong overall survival of mCRC patients. Rechallenge with anti-EGFR drugs is a part of this concept. With this strategy, we may achieve significant response and control of disease, even in later lines of treatment, in selected group of patients. The aim of this review is to provide an overview of rechallenge with anti-EGFR therapy in the treatment of mCRC.

• Klíčová slova
• rechallenge,
• MeSH
• erbB receptory farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

BACKGROUND: Transformation of EGFR (epidermal growth factor receptor) - mutant non-small cell lung cancer (NSCLC) into small-cell lung cancer (SCLC) is one mechanism of resistance to tyrosine kinase inhibitor (TKI) treatment, seen in approximately 3-10% cases. Such transformed SCLC often retains the original EGFR mutation (EGFRM), which is not otherwise observed in SCLC. CASE REPORT: We present a 67 y/o woman with pulmonary adenocarcinoma (AC) and EGFRM deletion on exon 19. After initial treatment with whole brain radiotherapy and 7 months of TKI afatinib, progression was observed. Liquid biopsy detected deletion on exon 19 and T790M mutation. Chemotherapy carboplatin plus pemetrexed was administered, with no response. Genetics from a rebiopsy of lung revealed deletion on exon 19. After 12 months treatment with TKI osimertinib, a progression in lung and pancreas lesions was detected, docetaxel was used, with followig progression. The lung biopsy revealed SCLC. Significant elevation of serum markers carcinoembryonic antigen (CEA) and neuron-specific enolase (NSE) was observed at the time of the SCLC diagnosis. Treatment with carboplatin and etoposide was not effective. The next biopsy found two populations of cells: SCLC and AC. The biopsy from the pancreatic lesion revealed metastasis of SCLC. PCR confirmed EGFRM deletion on exon 19 in the lung SCLC tissue sample. The following treatment lines of topotecan, erlotinib were not effective. The patient survived 36 months from diagnosis, 7 months from detection of SCLC. CONCLUSION: Screening for transformation of EGFR-mutant NSCLC to SCLC should be considered in resistance to TKI. In the presented case, this rare transformation was confirmed by histopathologic examination and by PCR. EGFRM in the lung SCLC, identical to that found in the original lung AC, was detected. Further, the observed elevation of serum tumor markers NSE and CEA can indicate this infrequent transformation and help to decide on rebiopsy.

• MeSH
• adenokarcinom plic * genetika   farmakoterapie   MeSH
• chemorezistence genetika   MeSH
• erbB receptory genetika   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• karboplatina terapeutické užití   MeSH
• karcinoembryonální antigen genetika   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• malobuněčný karcinom plic * genetika   farmakoterapie   patologie   MeSH
• mutace MeSH
• nádory plic * farmakoterapie   genetika   patologie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Prvotní selhání léčby inhibitory receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) u pokročilých RAS wild-type (wt) kolorektálních karcinomů nemusí zdaleka znamenat její trvalou a definitivní neefektivitu. Možností je opětné znovunasazení anti-EGFR léčby po předchozí progresi onemocnění (rechallenge), popř. po předchozím přerušení z jiných důvodů, než je progrese (reintrodukce), nebo sekvence, resp. rotace mezi dvěma různými EGFR blokátory (sekvence) nebo snaha o překonání rezistence anti-EGFR léčby navýšením její dávky (eskalace) nebo možnost kontinuální EGFR blokády. Jsou k dispozici klinická data, která dokazují, že zejména po přerušení primární anti-EGFR léčby a následné odlišné léčbě opravdu dochází k znovunabytí senzitivity vůči této terapii. A to změnou zastoupení EGFR pozitivních RAS wt nádorových buněk. K tomu dochází během jiné, vmezeřené terapie, která je na bázi účinku odlišného, než je EGFR blokáda. Předpokladem efektu znovu nasazené anti-EGFR léčby je však její účinnost během její předchozí, primární aplikace.

Initial failure of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor therapy in advanced RAS wild-type (wt) colorectal cancers may not necessarily mean its permanent and definitive ineffectiveness. It is possible to re-apply anti-EGFR treatment after previous disease progression (rechallenge), or after a previous interruption for reasons other than progression (reintroduction), or sequence, resp. rotation between two different EGFR blockers (sequence) or an attempt to overcome the resistance of anti-EGFR treatment by increasing its dose (escalation) or the possibility of continuous EGFR blockade. Clinical data are available to demonstrate that, especially after discontinuation of primary anti-EGFR therapy and subsequent differential therapy, sensitivity to this therapy does return. This is by changing the proportion of EGFR positive RAS wt tumor cells. This occurs during another, intervening therapy, which is based on an effect different from EGFR blockade. However, a prerequisite for the effect of reintroduced anti-EGFR treatment is its effectiveness during its previous, primary application.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• cetuximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• geny ras MeSH
• karcinom MeSH
• kolorektální nádory * terapie   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• panitumumab MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Základy systémové léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu vycházejí z kombinace chemoterapie a cílené léčby, v níž mají u RAS + BRAF wild-type podskupiny pacientů velmi důležité místo protilátky proti receptoru epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) - monoklonální cetuximab a panitumumab. Ve všech liniích prokázaly prodloužení přežití bez progrese, prodloužení celkového přežití bylo demonstrováno ve studiích v první a třetí linii. Nejvýraznější benefit v celkovém přežití lze pozorovat při jejich použití u nepředléčeného metastazujícícho kolorektálního karcinomu, kde se projevuje potenciál navození hluboké a déletrvající odpovědi. Tento účinek na redukci nádorové masy současně umožňuje významné části pacientů dosáhnout konverze a sekundární resekce metastáz spojené s delším přežitím a potenciálem kurability. Kromě nejčastěji používaných dubletů FOLFOX a FOLFIRI lze u starších pacientů použít panitumumab i v kombinaci s 5-fluorouracilem/leucovorinem při zachování účinnosti. Současně narůstají zkušenosti s použitím anti-EGFR terapie v kombinaci s tripletem FOLFOXIRI, kde demonstrují vysoký potenciál k dosažení resekability. Indikační kritéria se nově rozšířila o BRAF V600E mutovaný předléčený metastazující kolorektální karcinom, u nějž kombinace cetuximabu s encorafenibem vedla k významnému prodloužení celkového přežití.

Treatment of metastatic colorectal cancer is based on the combination of chemotherapy and targeted therapy, in which anti-EGFR monoclonal antibodies cetuximab and panitumumab play a very important role in RAS + BRAF wild-type subgroup of patients. They have showed prolonged progression-free survival throughout all lines, with prolongation of overall survival demonstrated in first- and third-line studies. The most significant benefit in overall survival can be observed, when they are used in chemonaive metastatic colorectal cancer. In this setting anti-EGFR (epidermal growth factor receptor) therapies pro- vide deep and durable response. This effect of tumor mass reduction simultaneously allows a significant proportion of patients to achieve conversion and secondary resection of metastases associated with longer survival and potential for curability. In addition to the most commonly used doublets FOLFOX and FOLFIRI, panitumumab can be used in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in elderly patients while maintaining its efficacy. At the same time, there is increasing experience with the use of anti-EGFR therapies in combination with the FOLFOXIRI triplet, demonstrating high potential to achieve resectability. The indication criteria have been newly expanded to include BRAF V600E mutated pre- treated metastatic colorectal cancer, where the combination of cetuximab with encorafenib resulted in a significant prolongation of overall survival.

• MeSH
• cetuximab aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• panitumumab MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Receptor epidermálního růstového faktoru (epidermal growth factor receptor, EGFR) je transmembránový glykoprotein s vazebným místem pro rodinu ligandů extracelulárních proteinových epidermálních růstových faktorů. Receptor epidermálního růstového faktoru je členem rodiny receptorů ErbB (erythroblastic leukemia viral oncogene), která je tvořena celkem čtyřmi členy úzce příbuzných receptorových tyrosinkináz: EGFR (ErbBI, HER1), ErbB2/neu (HER2), ErbB3 (HER3) a ErbB4 (HER4). Epidermální růstový faktor a jeho receptor byly objeveny Stanleyem Cohenem. Cohen se v roce 1986 podělil o Nobelovu cenu za medicínu s Ritou Levi-Montalciniovou za objev růstových faktorů. Od EGFR může být signál předáván řadou intracelulárních přenašečů RAS-RAF-MAPK (vedoucí k proliferaci buněk), nebo jsou aktivovány signální dráhy JAK-STAT3 či PI3K-AKT (ovlivňující přežívání buněk). Vyšetření mutačního stavu tohoto receptoru má zásadní roli v rozhodování o léčbě nemalobuněčného plicního karcinomu a je cílem tzv. biologické léčby.

The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a transmembrane glycoprotein with a binding site for a family of extracellular protein epidermal growth factor ligands. The epidermal growth factor receptor is a member of the ErbB (erythroblastic leukemia viral oncogene) receptor family, which consists of a total of four members of closely related receptor tyrosine kinases: EGFR (ErbBI or HER1), ErbB2/neu (HER2), ErbB3 (HER3) and ErbB4 (HER4). Epidermal growth factor and its receptor were discovered by Stanley Cohen. In 1986, Cohen shared the Nobel Prize in Medicine with Rita Levi-Montalcini for his discovery of growth factors. The signal from EGFR can be transmitted by a number of intracellular transporters RAS-RAF-MAPK (leading to cell proliferation), or the singular pathways JAK-STAT3 or PI3K-AKT (affecting cell survival) are activated. Examination of the mutational status of this receptor plays a crucial role in deciding on the treatment of non-small cell lung cancer and is the goal of so-called biological treatment.

• Klíčová slova
• dacomitinib, osimertinib,
• MeSH
• afatinib terapeutické užití   MeSH
• embryonální vývoj MeSH
• erbB receptory * fyziologie   genetika   terapeutické užití   MeSH
• erlotinib terapeutické užití   MeSH
• gefitinib terapeutické užití   MeSH
• geny erbB-1 genetika   účinky léků   MeSH
• inhibitory tyrosinkinasy terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• protinádorové látky imunologicky aktivní terapeutické užití   MeSH
• savci MeSH
• tekutá biopsie metody   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH

• MeSH
• antibakteriální látky terapeutické užití   MeSH
• chemoprofylaxe metody   MeSH
• emoliencia terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory * antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• glukokortikoidy terapeutické užití   MeSH
• kožní nemoci chemicky indukované   epidemiologie   farmakoterapie   MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv klasifikace   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Bronchogenní karcinom je onemocnění s nepříznivou prognózou, které je ve velkém počtu případů v době stanovení diagnózy již pokročilé, často metastazující. U nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) vede lepší porozumění molekulární biologii nádorů ke zlepšení léčebných výsledků díky cílené léčbě podávané na základě genetických změn nádoru, které nám predikují účinnost této terapie. Další léčebnou modalitou je imunoterapie, která svoji účinnost potvrdila i v kombinaci s chemoterapií. Samotná chemo terapie již přestává být standardem léčby v 1. linii pokročilého NSCLC.

• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• erbB receptory terapeutické užití   MeSH
• inhibitory proteinkinas MeSH
• krizotinib MeSH
• lidé MeSH
• nádory plic farmakoterapie   MeSH
• nemalobuněčný karcinom plic * MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Na základě výsledků studie CheckMate 141, která prokázala přínos nivolumabu v léčbě rekurentního a metastatického dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku refrakterního vůči platině oproti terapii podle volby zkoušejícího, se nivolumab zařazuje do algoritmů standardních léčebných postupů v této indikaci. Článek shrnuje výsledky studie CheckMate 141 včetně jejích sekundárních analýz a definuje profil pacienta, u kterého je vhodná léčba nivolumabem.

• MeSH
• erbB receptory antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• nádory hlavy a krku farmakoterapie   MeSH
• nivolumab MeSH
• spinocelulární karcinom farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Bude prezentován případ nemocné, která je léčena pro metastazující kolorektální karcinom po dobu šesti let. Léčena byla šesti liniemi systémové léčby a dvěma lokálními zákroky na játrech. V rámci systémové léčby byla využita všechna dostupná cytostatika indikovaná pro danou diagnózu, s výjimkou capecitabinu, přípravky cílené léčby s výjimkou bevacizumabu a využili jsme možnost rechallenge inhibitoru EGFR.

A case of a patient who has been treated for metastatic colorectal cancer for six years will be presented. Patient was treated with six lines of systemic treatment and two local liver treatments. All available cytostatics indicated for the diagnosis except for capecitabine, targeted therapies except bevacizumab were used in systemic treatment, and the rechallenge of the EGFR inhibitor was used.

• MeSH
• cetuximab terapeutické užití   MeSH
• erbB receptory terapeutické užití   MeSH
• kolorektální nádory * diagnóza   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů MeSH
• nádory jater * chirurgie   farmakoterapie   sekundární   MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• protokoly protinádorové léčby MeSH
• senioři MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH