Nucleos(t)ide analogues entecavir (ETV) and tenofovir disoproxil fumarate (TDF) are recommended as first-line monotherapies for chronic hepatitis B (CHB). Multiple HBV genotypes/subgenotypes have been described, but their impact on treatment response remains largely elusive. We investigated the effectiveness of ETV/TDF on HBV/D-subgenotypes, D1/D2/D3/D5, studied the structural/functional differences in subgenotype-specific reverse transcriptase (RT) domains of viral polymerase, and identified novel molecules with robust inhibitory activity on various D-subgenotypes. Transfection of Huh7 cells with full-length D1/D2/D3/D5 and in vitro TDF/ETV susceptibility assays demonstrated that D1/D2 had greater susceptibility to TDF/ETV while D3/D5 exhibited poorer response. Additionally, HBV load was substantially reduced in TDF-treated CHB patients carrying D1/D2 but minimally reduced in D3/D5-infected patients. Comparison of RT sequences of D-subgenotypes led to identification of unique subgenotype-specific residues, and molecular modeling/docking/simulation studies depicted differential bindings of TDF/ETV to the active site of their respective RTs. Replacement of signature residues in D3/D5 HBV clones with corresponding amino acids seen in D1/D2 improved their susceptibility to TDF/ETV. Using high throughput virtual screening, we identified N(9)-[3-fluoro-2-(phosphonomethoxy)propyl] (FPMP) derivatives of purine bases, including N6-substituted (S)-FPMP derivative of 2,6-diaminopurine (DAP) (OB-123-VK), as potential binders of RT of different D-subgenotypes. We synthesized (S)-FPMPG prodrugs (FK-381-FEE/FK-381-SEE/FK-382) and tested their effectiveness along with OB-123-VK. Both OB-123-VK and FK-381-FEE exerted similar antiviral activities against all D-subgenotypes, although FK-381-FEE was more potent. Our study highlighted the natural variation in therapeutic response of D1/D2/D3/D5 and emphasized the need for HBV subgenotype determination before treatment. Novel molecules described here could benefit future design/discovery of pan-D-subgenotypic inhibitors. IMPORTANCE Current treatment of chronic hepatitis B relies heavily on nucleotide/nucleoside analogs in particular, tenofovir disoproxil fumarate (TDF) and entecavir (ETV) to keep HBV replication under control and prevent end-stage liver diseases. However, it was unclear whether the therapeutic effects of TDF/ETV differ among patients infected with different HBV genotypes and subgenotypes. HBV genotype D is the most widespread of all HBV genotypes and multiple D-subgenotypes have been described. We here report that different subgenotypes of HBV genotype-D exhibit variable response toward TDF and ETV and this could be attributed to naturally occurring amino acid changes in the reverse transcriptase domain of the subgenotype-specific polymerase. Further, we identified novel molecules and also synthesized prodrugs that are equally effective on different D-subgenotypes and could facilitate management of HBV/D-infected patients irrespective of D-subgenotype.

• MeSH
• antivirové látky chemie   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• chronická hepatitida B farmakoterapie   virologie   MeSH
• genotyp MeSH
• guanin analogy a deriváty   chemie   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• inhibitory reverzní transkriptasy chemie   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• organofosfonáty chemie   farmakologie   MeSH
• prekurzory léčiv MeSH
• proteinové domény MeSH
• racionální návrh léčiv * MeSH
• reverzní transkriptasa chemie   genetika   MeSH
• tenofovir chemie   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• virová léková rezistence účinky léků   genetika   MeSH
• virová nálož účinky léků   MeSH
• virus hepatitidy B účinky léků   enzymologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Chronická hepatitida B zůstává závažným zdravotním problémem především pro svoje riziko progrese do jaterní cirhózy s rozvojem komplikací (portální hypertenze, jaterní selhání, hepatocelulární karcinom). V současné době máme k dispozici velmi účinnou a efektivní léčbu nukleos(t)idovými analogy, která mají velmi nízké riziko rozvoje mutací vedoucích k rezistenci a velmi účinně suprimují hladinu HBV DNA, která je hlavním rizikovým faktorem rozvoje uvedených komplikací. Tyto léky však nemají žádný efekt na intracelulární rezervoár viru – kovalentně vázanou cirkulární DNA – a neovlivňují syntézu HBsAg. Šance na eliminaci HBsAg, a tedy eradikaci infekce, je velmi nízká, a tyto léky je proto nutné užívat dlouhodobě (event. doživotně), neboť při ukončení léčby dochází k novému vzestupu viremie. Léčba pegylovaným interferonem je druhou možností terapie chronické infekce virem hepatitidy B. Interferon svým protivirovým a imunomudulačním účinkem částečně vede k eliminaci infikovaných hepatocytů, a tím snižuje pool kovalentně vázané cirkulární DNA v játrech. Tato léčba je časově ohraničená a je spojena s vyšší šancí na eliminaci HBsAg, ale je zatížena řadou nežádoucích účinků. Je logickou otázkou, zda kombinace obou skupin léků (nukleos(t)idová analoga a pegylovaný interferon) nemůže vést k uplatnění výhod obou preparátů a ke zvýšení účinnosti léčby a event. k jejímu zkrácení, především ve vztahu k optimálnímu vyústění léčby, tedy eliminaci HBsAg.

Chronic hepatitis B infection is still a major global medical problem because of the risk it poses for progression to liver cirrhosis and its associated complications (portal hypertension, liver failure, and hepatocellular carcinoma). However, a very effective therapy based on nucleos(t)ide analogues is now available. This therapy, which is associated with a very low risk of development of resistant mutations, is very effective for the suppression of hepatitis B virus DNA. However, it has a minimal effect on the intracellular reservoir of hepatitis B virus (covalently closed circular DNA) and has a no effect on HBsAg synthesis; thus, it does not provide a definitive cure. Medication must be taken long-term (eventually lifelong), because stopping treatment leads to the reemergence of viremia. Therapy with pegylated interferon is another treatment option. Interferon, with its antiviral and imunomodulatory properties, can lead to clearance of infected hepatocytes and therefore a decrease in the level of covalently closed circular DNA in the liver. This therapy is taken only for a limited duration (48 weeks) and, although it has more side effects than nucleos(t)ide analogue therapy, it is associated with a higher chance of eliminating HBsAg. This paper will review the feasibility of using combinatory therapy with nucleos(t)ide analogues and pegylated interferon to shorten of length of therapy and increase the chance of obtaining a definitive cure for HBV infection, i.e., HBsAg clearance. Key words: HBV – HBsAg – nucleos(t)ide analogue – PEG-IFN The author declares he has no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study. The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE „uniform requirements“ for biomedical papers. Submitted: 30. 10. 2015 Accepted: 1. 12. 2016

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• biologické markery MeSH
• chronická hepatitida farmakoterapie   MeSH
• DNA virů * účinky léků   MeSH
• guanin antagonisté a inhibitory   farmakologie   MeSH
• hepatitida B - antigeny povrchové * účinky léků   MeSH
• hepatitida B * farmakoterapie   MeSH
• interferony farmakologie   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   MeSH
• lidé MeSH
• multicentrické studie jako téma MeSH
• polyethylenglykoly farmakologie   MeSH
• randomizované kontrolované studie jako téma MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Chronická virová hepatitida B patří i na počátku 21. století mezi závažné zdravotní problémy. V současné době již disponujeme velkým množstvím údajů, které hodnotí dlouhodobé účinky jednotlivých léčebných variant z mnoha různých pohledů. Mezi nejdůležitější patří vlastní virologická účinnost přípravků hodnocená počtem dosažených sérokonverzí v HBe či HBs systému, riziko vzniku virologické rezistence, regrese jaterní fibrózy, redukce incidence hepatocelulárního karcinomu apod. V přehledném článku se věnujeme hodnocení těchto parametrů u jednotlivých terapeutických postupů chronické hepatitidy B.

At the beginning of the 21st century, chronic hepatitis B represents a serious health problem. At present, we have ample data evaluating the long-term effects of different treatment options from many different perspectives. Among the most important data are those dealing with the virologlcal efficacy of drugs as assessed by the number of achieved HBeAg and HBs system seroconversions, the risk of viral resistance, the regression of liver fibrosis, the reduction of hepatocellular carcinoma incidence etc. This review deals with the assessment of these parameters for each therapeutic approach in chronic hepatitis B.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• antivirové látky terapeutické užití   MeSH
• časové faktory * MeSH
• chronická hepatitida B * farmakoterapie   imunologie   komplikace   MeSH
• DNA virů krev   účinky léků   MeSH
• guanin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hepatitida B - antigeny krev   účinky léků   MeSH
• hepatocelulární karcinom epidemiologie   virologie   MeSH
• hodnocení rizik MeSH
• interferon alfa farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• jaterní cirhóza epidemiologie   virologie   MeSH
• kyseliny fosfinové farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lamivudin farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• polyethylenglykoly terapeutické užití   MeSH
• virová léková rezistence MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Nákaza virem hepatitidy B (HBV) je celosvětově jednou z nejvýznamnějších infekcí, jejímiž největšími riziky je progrese onemocnění do stadia pokročilé fibrózy či cirhózy s rizikem její dekompenzace a rozvoj hepatocelulárního karcinomu. Ve většině vyspělých zemí dochází v současnosti k poklesu incidence nových případů (nákaz) HBV v důsledku vakcinace. Používané léky se liší v indikacích (především IFN vs. antivirotika), v účinnosti a riziku rozvoje rezistence. Léčba entecavirem je účinná, efektivní, velmi bezpečná a vede k signifikantnímu poklesu virémie (resp. její negativizaci) během prvních 52 týdnů léčby, který trvá minimálně následujících 5 let léčby. Vznik rezistenze je vzácný, u pacientů s již vytvořenou rezistencí na lamivudin mohou být vyšší dávky entecaviru účinné

Hepatitis B (HBV) virus infection is one of the most important infections worldwide and is mainly associated with the risk of chronic hepatitis B that progresses into the stage of advance fibrosis or cirrhosis, often decompensating with the resulting development of hepatocellular carcinoma. Most advanced countries currently experience declining incidence rates of new cases (infections) with HBV as a result of vaccination. Drugs used to treat the condition differ in their indications (mainly IFN vs. antiviral drugs), their efficacy and resistance development. Treatment with entecavir is efficacious, effective, very safe and results in significantly reduced viraemia (or the virus becoming negative) within the first 52 weeks of treatment that should be continued for at least another 5 years. Resistance development is rare, and patients resistant to lamivudine may be effectively treated with higher entecavir doses.

• MeSH
• antivirové látky * farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• chronická nemoc * farmakoterapie   MeSH
• guanin * analogy a deriváty   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• hepatitida B - antigeny e MeSH
• hepatitida B * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• incidence MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• lamivudin MeSH
• léková rezistence MeSH
• lidé MeSH
• virová hepatitida u lidí * farmakoterapie   komplikace   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND: 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl] guanine (PMEG) is a nucleotide analogue with anticancer activity. Here we investigate the role of ERK, p38, JNK and AKT kinases in PMEG-induced apoptosis. MATERIALS AND METHODS: CCRF-CEM and HL-60 leukemia cells were used to assess MAPK mRNA and protein expression in PMEG-treated cells. MAPK activation was measured using phospho-specific antibodies. Apoptosis was evaluated by caspase-3 and PARP cleavage. RESULTS: Up-regulation of p38β, γ and δ mRNA were observed following PMEG treatment of CCRF-CEM cells, however, the total protein expression remained unchanged. Neither PMEG nor its analogue 9-[2-(phosphonomethoxy) ethyl]-2,6-diaminopurine (PMEDAP) induced p38 kinase phosphorylation in CCRF-CEM cells, whereas increased p38 phosphorylation was observed in HL-60 cells. The ERK pathway was also activated by these compounds. Pretreatment of the cells with the p38 inhibitor SB203580 diminished drug-induced apoptosis whereas inhibition of ERK, JNK or AKT pathways did not. [corrected]. CONCLUSION: PMEG- and PMEDAP-induced. [corrected].

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• aktivace enzymů účinky léků   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   MeSH
• extracelulárním signálem regulované MAP kinasy antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• guanin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• HL-60 buňky MeSH
• kaspasa 3 metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• MAP kinasa-kinasa 4 antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• MAP kinasový signální systém účinky léků   MeSH
• messenger RNA biosyntéza   genetika   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy p38 antagonisté a inhibitory   biosyntéza   genetika   metabolismus   MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy antagonisté a inhibitory   biosyntéza   genetika   metabolismus   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• organofosforové sloučeniny farmakologie   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-akt antagonisté a inhibitory   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Acyclic nucleotide analogue PMEG represents promising drug candidate against lymphomas. In the present work we describe the ability of PMEG to induce resistance and we elucidate the mechanisms involved in this process. CCRF-CEM T-lymphoblastic cells resistant to either PMEG or its 6-amino congener PMEDAP were prepared and assayed for the expression of membrane transporters, PMEG and PMEDAP uptake and intracellular metabolism. Genes for guanylate kinase (GUK) and adenylate kinase (AK) isolated from PMEG- and PMEDAP-resistant cells were sequenced and cloned into mammalian expression vectors. PMEG-resistant cells were transfected with GUK vectors and catalytic activities of GUKs isolated from PMEG-sensitive and resistant cells were compared. PMEG phosphorylation to PMEG mono- and diphosphate was completely impaired in resistant cells. GUK obtained from PMEG-resistant cells revealed two point mutations S(35)N V(168)F that significantly suppressed its catalytic activity. Transfection of resistant cells with wtGUK led to the recovery of phosphorylating activity as well as sensitivity towards PMEG cytotoxicity. No differences in PMEG uptake have been found between sensitive and resistant cells. In contrast to GUK no changes in primary sequence of AK isolated from PMEDAP resistant cells were identified. Therefore, resistance induced by PMEDAP appears to be conferred by other mechanisms. In conclusion, we have identified GUK as the sole molecular target for the development of acquired resistance to the cytotoxic nucleotide PMEG. Therefore, PMEG is unlikely to cause cross-resistance in combination therapeutic protocols with most other commonly used anticancer drugs.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• adenylátkinasa genetika   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   MeSH
• bodová mutace MeSH
• chemorezistence MeSH
• fosforylace MeSH
• guanin analogy a deriváty   farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• guanylátkinasy genetika   MeSH
• kultivované buňky MeSH
• lidé MeSH
• molekulární sekvence - údaje MeSH
• organofosforové sloučeniny farmakokinetika   farmakologie   MeSH
• sekvence aminokyselin MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

BACKGROUND/AIM: 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl] guanine (PMEG) is a guanine acyclic nucleotide analog whose targeted prodrugs are being investigated for chemotherapy of lymphomas. Its antiproliferative effects have been attributed to cell cycle arrest and induction of apoptosis, however, the underlying mechanisms remain poorly understood. The objective of this study was to determine the requirements for caspase and CD95/Fas activation in PMEG-induced apoptosis. Additionally, the influence of PMEG on cell cycle regulatory proteins was explored. MATERIALS AND METHODS: CCRF-CEM cells were exposed to PMEG with/without caspase inhibitor or anti-Fas blocking antibody and assayed for phosphatidyl serine externalization, mitochondrial depolarization and the cleavage of procaspase 3 and the nuclear protein poly (ADP-ribose) polymerase (PARP). RESULTS: Despite an observed increase of caspase 3, 8 and 9 proteolytic activity, neither pretreatment of the cells with cell-permeable caspase inhibitors nor blocking the death receptor with anti-Fas antibody did prevent apoptosis induced by PMEG. CONCLUSION: PMEG-induced apoptosis is caspase- and CD95/Fas-independent.

• MeSH
• aktivace enzymů MeSH
• antigeny CD95 metabolismus   MeSH
• apoptóza účinky léků   fyziologie   MeSH
• buněčný cyklus účinky léků   fyziologie   MeSH
• cyklin E biosyntéza   genetika   MeSH
• cyklin-dependentní kinasy biosyntéza   metabolismus   MeSH
• guanin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• inhibiční proteiny cyklin-dependentních kinas biosyntéza   metabolismus   MeSH
• kaspasy metabolismus   MeSH
• lidé MeSH
• membránový potenciál mitochondrií účinky léků   MeSH
• mitochondrie účinky léků   fyziologie   MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• onkogenní proteiny biosyntéza   genetika   MeSH
• organofosforové sloučeniny farmakologie   MeSH
• S fáze účinky léků   MeSH
• signální transdukce MeSH
• T-lymfocyty cytologie   účinky léků   enzymologie   metabolismus   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

We have previously shown that PMEG diphosphate (PMEGpp) and PMEDAP diphosphate (PMEDAPpp) inhibit the enzymatic activity of human telomerase in a cell-free assay. Here, we investigated the ability of PMEG and PMEDAP to induce telomere shortening and telomerase inhibition at both transcriptional and activity level in T-lymphoblastic leukemia cells CCRF-CEM and MOLT-4. At defined time points (3days and 9weeks), the telomerase activity and relative levels of hTERT and c-myc mRNA were determined using real-time RT-PCR. Telomere length was measured by the flow-FISH method. Both PMEDAP and PMEG induced telomere shortening in CCRF-CEM cells after 9weeks of exposure by 50% and 20%, respectively, without major impairment of telomerase activity. The effect of the tested compounds on telomere length in MOLT-4 cells was the opposite, with telomere elongation by 50% and 40% after 9-week treatment with PMEDAP and PMEG, respectively. At this time point, telomerase activity in MOLT-4 cells appeared to be slightly higher than that of CCRF-CEM cells, nevertheless no correlation between telomerase activity and telomere length was found. Both compounds down-regulated the expression of hTERT and c-myc mRNA in CCRF-CEM and MOLT-4 cells at 72h in a concentration-dependent manner while prolonged exposure to PMEG or PMEDAP for 9weeks had weaker effects. In conclusion, PMEDAP and PMEG are able to modulate telomere length in leukemic cells and this effect is cell-type specific. It is neither due to direct telomerase inhibition nor impairment of hTERT expression and it is likely to be telomerase-independent.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• antitumorózní látky farmakologie   MeSH
• buněčné kultury MeSH
• časové faktory MeSH
• elektroforéza v polyakrylamidovém gelu MeSH
• guanin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• hybridizace in situ fluorescenční MeSH
• lidé MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• organofosforové sloučeniny farmakologie   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• protoonkogenní proteiny c-myc biosyntéza   MeSH
• RNA metabolismus   MeSH
• telomerasa antagonisté a inhibitory   biosyntéza   MeSH
• telomery účinky léků   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Přehledný článek o některých novějších poznatcích v epidemiologii a léčbě chronické hepatitidy B perorálními nukleosidovými a nukleotidovými analogy povolenými v Evropské Unii a vhodných doporučení k léčbě.

A review of recent developments in the epidemiology and therapy of chronic hepatitis B with nucleoside and nucleotide analogues and suitable recommendations for treatment.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• antivirové látky farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• aplikace orální MeSH
• biologické markery MeSH
• chronická hepatitida B epidemiologie   farmakoterapie   komplikace   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• guanin analogy a deriváty   farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hepatitida B - antigeny povrchové diagnostické užití   krev   MeSH
• hepatitida B - antigeny diagnostické užití   krev   MeSH
• hepatocelulární karcinom MeSH
• imunosupresiva farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• interferon alfa farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• klinické zkoušky jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie MeSH
• lamivudin farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• příznaky a symptomy MeSH
• směrnice pro lékařskou praxi jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Acyclic nucleoside phosphonates PMEDAP and PMEG modulate expression of selected proangiogenic genes in SD-lymphoma bearing rats. Antiangiogenic efficacy of PMEDAP is relatively weak and is manifested mainly by down-regulation of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptor VEGFR detectable 24 hours after treatment. Compound PMEG (an active metabolite of the prodrug GS-9219) down-regulates selected proangiogenic genes EGF, FGF, PDGF, VEGF, EGFR, FGFR, PDGFR and VEGFR much more efficiently. Its antiangiogenic potency persists and is more intensive 48 hours after treatment. Findings show that in vivo antitumour efficacy of both antimitotic acyclic nucleoside phosphonates PMEDAP and PMEG consequently affect the angiogenesis in T-cell lymphoma.

• MeSH
• adenin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• destičkový růstový faktor genetika   metabolismus   MeSH
• epidermální růstový faktor genetika   metabolismus   MeSH
• erbB receptory genetika   metabolismus   MeSH
• fibroblastový růstový faktor 1 genetika   metabolismus   MeSH
• guanin analogy a deriváty   farmakologie   MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• lymfom T-buněčný genetika   metabolismus   patologie   MeSH
• messenger RNA genetika   metabolismus   MeSH
• organofosforové sloučeniny farmakologie   MeSH
• patologická angiogeneze metabolismus   MeSH
• polymerázová řetězová reakce s reverzní transkripcí MeSH
• potkani Sprague-Dawley MeSH
• receptor 1 pro vaskulární endoteliální růstový faktor genetika   metabolismus   MeSH
• receptor fibroblastových růstových faktorů, typ 1 genetika   metabolismus   MeSH
• regulace genové exprese u nádorů účinky léků   MeSH
• růstový faktor odvozený z trombocytů - receptor beta genetika   metabolismus   MeSH
• vaskulární endoteliální růstový faktor A genetika   metabolismus   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH