The project consists of preclinical development of novel small-molecule selective inhibitor of CHK1 kinase (OH209EN1) with expected effective antitumour activity based on the concept of synthetic lethality. This revolutionary concept in targeted anticancer therapy is based on simultaneous elimination of two or more complementary pathways essential for the cell, which results in lethal effect. This mechanism of action, already validated in the clinic, can be selectively applied to cancer cells while taking advantage of the mutations (e. g., in TP53 or ATM genes) acquired during the development of malignancy. In the pilot test, our unique inhibitor OH209EN1 demonstrated significantly better activity than the structurally related compound SCH900776, which is already profiled in clinical trials. Our newly developed organic synthesis is envisioned to afford gram quantities of OH209EN1 that are necessary for thorough testing of the compound. Efficacy of OH209EN1 will be assessed in solid tumours and leukaemias where targeted inhibition of CHK1 will provide the synthetic lethal response.

Navržený projekt představuje preklinický vývoj nového nízkomolekulárního selektivního inhibitoru kinázy CHK1 (OH209EN1), u kterého se předpokládá silná protinádorová aktivita, založená na mechanismu syntetické letality. Jedná se o přelomový koncept cíleného působení protinádorových léčiv, kdy simultánním vyřazením dvou či více vzájemně komplementárních a pro buňku esenciálních biologických drah dojde k jejímu letálnímu poškození. Tento mechanismus účinku, o jehož funkčnosti již existují silné klinické důkazy, lze selektivně omezit pouze na nádorové buňky, využije-li se mutací získaných v důsledku maligní transformace (např. v genech TP53, ATM). V pilotních testech vykázal náš unikátní inhibitor OH209EN1 podstatně lepší účinnost než strukturně příbuzná sloučenina SCH900776, která je nyní klinicky testována. Námi nově vyvinutá organická syntéza by měla umožnit přípravu OH209EN1 v gramových množstvích, potřebných pro důkladné testování této sloučeniny. Účinky OH209EN1 budou analyzovány u solidních tumorů a leukémií, kde předpokládáme, že cílená inhibice CHK1 navodí syntetickou letali...

• MeSH
• checkpoint kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• cytostatické látky terapeutické užití   MeSH
• geny p53 MeSH
• nádorové supresorové proteiny terapeutické užití   MeSH
• nádory endometria farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• poškození DNA MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• umělé letální mutace MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• molekulární biologie, molekulární medicína
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The primary focus of the project is to study epidemiological, genetical and clinico-pathological aspects of CDK12 positive and/or mutated cancers in the population of women with breast and ovarian cancers, with a possible extension to other malignancies. Further, we want to describe the molecular function of CDK12 in carcinogenesis using primary and clinically related models. We assume that data acquired during the project realization will be used for more accurate diagnosis of studied diseases and for the effectiveness of cancer treatment with effect based on DNA damage.

Projekt je zaměřen na studium epidemiologických, genetických a klinicko-patologických aspektů CDK12 pozitivních a/nebo mutovaných karcinomů v populaci žen se ZN prsu a vaječníků, s možností rozšíření na další malignity. Na primárních tumorech a na preklinických modelech chceme identifikovat CDK12-dependentní geny a popsat molekulární funkci CDK12 v procesu karcinogeneze. Předpokládáme, že získané poznatky budou použitelné ke zpřesnění diagnostiky studovaných onemocnění a k predikci efektivity protinádorové léčby jejíž účinek je založený na poškození DNA.

• MeSH
• checkpoint kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• chromatinová imunoprecipitace MeSH
• cyklin-dependentní kinasy MeSH
• genetická transkripce MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• nádorový supresorový protein p53 MeSH
• nádory prsu MeSH
• nádory vaječníků MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR