Hlavním cílem tohoto projektu je studium genetických a fenotypických markerů oxysterolové signalizace z hlediska jejich významu pro hormonální terapii karcinomu prsu. V případě, že se podaří spojit tyto markery s prognózou pacientů, případně je navrhnout jako nástroje k individualizované terapii lze, delším časovém horizontu, očekávat významný socio-ekonomický přínos pro pacienty i systém zdravotní péče v ČR. Tento projekt má rovněž za cíl odhalit mechanismus působení markerů a navrhnout cenově dostupnou metodiku k jejich sledování. Projekt svým zaměřením přispěje k řešení několika priorit Programu na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu a vývoje, zejména podoblasti 1.3 Nádorová onemocnění a dílčích cílů 1.3.1 Nádorová biologie a 1.3.2 Individualizace diagnostiky a terapie. Výsledky řešení projektu budou publikovány v impaktovaných odborných časopisech, prezentovány na specializovaných vědeckých setkáních a implementovány do programů celoživotního vzdělávání lékařských pracovníků. Hlavními příjemci výsledků budou vědečtí pracovníci, pedagogové, lékaři v onkologii a pacienti.; In the frame of this project, we plan to evaluate importance of genetic and phenotypic markers of oxysterol signaling for endocrine therapy of breast carcinoma. In the long-term perspective, we expect significant socio-economic benefit for both patients and health care system with the use of these markers for prognosis and individualized therapy. This project also aims to elucidate mechanisms of action of validated markers and to determine cost-effective method for their screening. Project will contribute to the solution of several priorities of the Czech Program for Medical Research and Innovation, particularly of the domain 1.3 Cancer (subdomains 1.3.1 tumor biology and 1.3.2 individualization of diagnostics and therapy). Results of the project will be published in impacted scientific journals, presented at specialized scientific meetings, and implemented into whole-life education programs for medical personnel. Scientists, lecturers and physicians in the area of experimental and clinical oncology and patients will be major users of the project results.

• MeSH
• hormonální substituční terapie MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádory prsu diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• oxysteroly analýza   MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Tento výzkumný projekt je zaměřen na zásadní problematiku léčby pacientů s metastatickými nádory prsu, u nichž chybí efektivní léčebná strategie v případě návratu nemoci po ukončení konvenční chemo-endokrinní terapie. Zde navrhujeme využít v nové roli lék disufiram (DSF) u těchto pacientů. DSF se používá již více než 60let jako anti-atraktant při léčbě alkoholové závislosti. V těle se metabolizuje na dithiokarbamát – biologicky aktivní látku u níž četné studie prokázaly schopnost interference s buněčnými drahami hrající důležitou roli pro přežívání nádorových buněk. V návaznosti na dokumentované případy regrese pokročilých nádorových onemocnění u uživatelů DSF, epidemiologická data, reportované placebo-kontrolované klinické studie, studie na buněčných liniích a xenograftech včetně nových dat o molekulárním působení DSF získaných z naší laboratoře jsme přesvědčeni, že existuje dostatečné množství důkazů opravňující zahájení námi navrhovaného projektu.; This research project addresses a fundamental problem in the treatment of patients with metastatic breast cancer (MBC) cancer: a severe lack of effective systemic treatment options following disease recurrence after conventional chemo-endocrine therapy. Here, we propose to assess a repurposing strategy by introducing the drug disulfiram (Antabus) to patients with MBC. Disulfiram was invented in Denmark and has been used globally as an anti-alcoholic drug for over 60 years. In the body, one molecule of disulfiram is cleaved to two molecules of dithiocarb - the active substance which was shown in multiple studies capable of interfering with multiple cancer pro-survival pathways. Based on case reports evidence, epidemiologic data, placebo-controlled trials, xenograft and cell-culture based experiments including new mechanistic data generated in our laboratory we strongly believe there is sufficient preliminary evidence to justify the project that we propose here

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• disulfiram terapeutické užití   MeSH
• ethylenbis(dithiokarbamáty) terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• protinádorové látky terapeutické užití   MeSH
• recidiva MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• farmakoterapie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Navržený projekt představuje preklinický vývoj nového nízkomolekulárního selektivního inhibitoru kinázy CHK1 (OH209EN1), u kterého se předpokládá silná protinádorová aktivita, založená na mechanismu syntetické letality. Jedná se o přelomový koncept cíleného působení protinádorových léčiv, kdy simultánním vyřazením dvou či více vzájemně komplementárních a pro buňku esenciálních biologických drah dojde k jejímu letálnímu poškození. Tento mechanismus účinku, o jehož funkčnosti již existují silné klinické důkazy, lze selektivně omezit pouze na nádorové buňky, využije-li se mutací získaných v důsledku maligní transformace (např. v genech TP53, ATM). V pilotních testech vykázal náš unikátní inhibitor OH209EN1 podstatně lepší účinnost než strukturně příbuzná sloučenina SCH900776, která je nyní klinicky testována. Námi nově vyvinutá organická syntéza by měla umožnit přípravu OH209EN1 v gramových množstvích, potřebných pro důkladné testování této sloučeniny. Účinky OH209EN1 budou analyzovány u solidních tumorů a leukémií, kde předpokládáme, že cílená inhibice CHK1 navodí syntetickou letali...; The project consists of preclinical development of novel small-molecule selective inhibitor of CHK1 kinase (OH209EN1) with expected effective antitumour activity based on the concept of synthetic lethality. This revolutionary concept in targeted anticancer therapy is based on simultaneous elimination of two or more complementary pathways essential for the cell, which results in lethal effect. This mechanism of action, already validated in the clinic, can be selectively applied to cancer cells while taking advantage of the mutations (e. g., in TP53 or ATM genes) acquired during the development of malignancy. In the pilot test, our unique inhibitor OH209EN1 demonstrated significantly better activity than the structurally related compound SCH900776, which is already profiled in clinical trials. Our newly developed organic synthesis is envisioned to afford gram quantities of OH209EN1 that are necessary for thorough testing of the compound. Efficacy of OH209EN1 will be assessed in solid tumours and leukaemias where targeted inhibition of CHK1 will provide the synthetic lethal response.

• MeSH
• checkpoint kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• cytostatické látky terapeutické užití   MeSH
• geny p53 MeSH
• nádorové supresorové proteiny terapeutické užití   MeSH
• nádory endometria farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• poškození DNA MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• umělé letální mutace MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• molekulární biologie, molekulární medicína
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

• MeSH
• geny erbB-2 MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• karcinom farmakoterapie   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Gynekologie. Porodnictví
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie

Hlavním záměrem projektu je validace a studium mechanismu účinku námi nedávno odhalených genetických markerů, tj. genové exprese v nádorových tkáních a genových polymorfismů v krvi pacientů léčených standardní, především neoadjuvantní chemoterapií karcinomu prsu. Cílem jsou markery metabolismu (např.: cytochromy P450, NQO, SOD, dráha 5-fluorouracilu) a transportu (ABC a SLC transportéry) cytostatik ve vztahu ke klinicko-patologickým charakteristikám, přežívání a účinnosti léčby pacientek. U úspěšně validovaných kandidátů budeme studovat mechanismus jakým markery působí korelací genové exprese s hladinou proteinu a zjištěním významu genotypu. Budeme studovat i methylaci regulačních oblastí kandidátních genů jako nezávislý marker. Zvláštní pozornost budeme věnovat studiu agresivních triple-negative karcinomů u pacientů i na modelových buněčných liniích s tímto fenotypem. U buněčných modelů se pokusíme vysledovat mechanismus nezávislou cestou včetně hledání vztahu mezi typem léčiva, jeho dávkou a účinkem; Validation of differences in expression of previously identified genetic markers between patients with breast carcinoma treated by standard, mainly neoadjuvant chemotherapy, will be the main goal of this project. Markers representing metabolism (e.g. cytochromes P450, SOD, NQO) and transport (ABC and SLC transporters) of anticancer drugs will be studied in relation to clinico-pathological characteristics, therapy outcome and survival of patients. Mechanism of action of validated markers will be studied by correlation of gene expression with protein level and analysis of genotype. Methylation of regulatory elements of candidate genes will be studied as independent prognostic or predictive marker. Special attention will be paid to the study of aggressive triple-negative tumors in both patients and cell models. Breast tumor cell line models differing in expression of receptors (estrogen, progesterone, ERBB2) will be employed for elucidation of mechanisms of action of biomarkers by alternative approach.

• MeSH
• ABC transportéry analýza   MeSH
• analýza přežití MeSH
• cytostatické látky MeSH
• exprese genu MeSH
• metylace MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   genetika   MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 analýza   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu farmakoterapie   genetika   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• farmacie a farmakologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

• MeSH
• adherence k farmakoterapii MeSH
• doxorubicin aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   toxicita   MeSH
• inhibitory topoisomerasy II MeSH
• kardiovaskulární nemoci chemicky indukované   MeSH
• klinické zkoušky, fáze III jako téma MeSH
• kombinovaná farmakoterapie metody   využití   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• protinádorová antibiotika aplikace a dávkování   farmakokinetika   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• přednášky MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• farmakoterapie
• onkologie
• gynekologie a porodnictví
• NLK Publikační typ
• studie
• referáty

• MeSH
• antagonisté estrogenu MeSH
• estradiol analogy a deriváty   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• hodnocení léčiv MeSH
• hormonální protinádorové látky aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• inhibitory aromatasy aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• metastázy nádorů farmakoterapie   MeSH
• modulátory estrogenních receptorů MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• selektivní modulátory estrogenních receptorů MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• studie

• MeSH
• antracykliny škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   komplikace   MeSH
• nemoci srdce chemicky indukované   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• protinádorové látky škodlivé účinky   toxicita   MeSH
• ženy MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• kardiologie
• NLK Publikační typ
• studie

• MeSH
• nádory prsu terapie   farmakoterapie   MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• gynekologie a porodnictví

• MeSH
• hormonální protinádorové látky farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• metaanalýza jako téma MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• premenopauza MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• NLK Publikační typ
• studie