In the frame of this project, we plan to evaluate importance of genetic and phenotypic markers of oxysterol signaling for endocrine therapy of breast carcinoma. In the long-term perspective, we expect significant socio-economic benefit for both patients and health care system with the use of these markers for prognosis and individualized therapy. This project also aims to elucidate mechanisms of action of validated markers and to determine cost-effective method for their screening. Project will contribute to the solution of several priorities of the Czech Program for Medical Research and Innovation, particularly of the domain 1.3 Cancer (subdomains 1.3.1 tumor biology and 1.3.2 individualization of diagnostics and therapy). Results of the project will be published in impacted scientific journals, presented at specialized scientific meetings, and implemented into whole-life education programs for medical personnel. Scientists, lecturers and physicians in the area of experimental and clinical oncology and patients will be major users of the project results.

Hlavním cílem tohoto projektu je studium genetických a fenotypických markerů oxysterolové signalizace z hlediska jejich významu pro hormonální terapii karcinomu prsu. V případě, že se podaří spojit tyto markery s prognózou pacientů, případně je navrhnout jako nástroje k individualizované terapii lze, delším časovém horizontu, očekávat významný socio-ekonomický přínos pro pacienty i systém zdravotní péče v ČR. Tento projekt má rovněž za cíl odhalit mechanismus působení markerů a navrhnout cenově dostupnou metodiku k jejich sledování. Projekt svým zaměřením přispěje k řešení několika priorit Programu na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu a vývoje, zejména podoblasti 1.3 Nádorová onemocnění a dílčích cílů 1.3.1 Nádorová biologie a 1.3.2 Individualizace diagnostiky a terapie. Výsledky řešení projektu budou publikovány v impaktovaných odborných časopisech, prezentovány na specializovaných vědeckých setkáních a implementovány do programů celoživotního vzdělávání lékařských pracovníků. Hlavními příjemci výsledků budou vědečtí pracovníci, pedagogové, lékaři v onkologii a pacienti.

• MeSH
• hormonální substituční terapie MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádory prsu diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• oxysteroly analýza   MeSH
• prognóza MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The motive of this multidisciplinary research project is to obtain new knowledge in the field of predictive and prognostic biomarkers of pancreatic cancer, usable for rapid and economical screening of patients and for the treatment individualization. One of the aims is to establish the genetic profile of individual patients with pancreatic cancer using exome sequencing of specific genes of carcinogenesis and the division of patients into well-defined subgroups (molecular subtypes) with different biological behavior of the tumor. Another aim is to verify phenotypic profile of chemoresistance of pancreatic cancer observed in our previous studies by the analysis of gene and protein expressions and correlation of the results with different molecular subtypes. Partial aim is also to evaluate the mechanism of action of validated biomarkers using in silico prediction and functional tests. The proposed approach is at internationally competitive levels and fully met the priorities of Program Domains 07.01 Rare diseases and 1.3. Cancer (subdomains 1.7.2., 2.2.2., and 1.3.2).

Motivem tohoto multidisciplinárního výzkumného projektu je získání nových poznatků v oblasti prediktivních a prognostických biomarkerů karcinomu pankreatu, využitelných pro rychlý a ekonomicky výhodný screening pacientů a pro individualizaci jejich léčby. Jedním z cílů je stanovení genetických profilů jednotlivých pacientů s karcinomem slinivky břišní pomocí exomového sekvenování specifických genů karcinogeneze, tedy rozdělení nemocných do úzce definovaných skupin (molekulárních podtypů) s rozdílným biologickým chováním nádoru. Dalším cílem je ověření fenotypového profilu chemorezistence karcinomu pankreatu, zjištěného v našich předchozích studiích na základě analýzy exprese transkriptů a proteinů, a korelace výsledků s jednotlivými molekulárními podtypy. Dílčím cílem je rovněž vyhodnocení mechanismu účinku validovaných biomarkerů pomocí in silico predikcí a funkčních stanovení. Navrhovaný přístup je na mezinárodně konkurenceschopné úrovni a plně v souladu s prioritami 1.7. Vzácná onemocnění a 1.3. Nádorová onemocnění (1.7.2., 2.2.2. a 1.3.2) Programu zdravotnického výzkumu.

• MeSH
• chemorezistence MeSH
• fenotyp MeSH
• individualizovaná medicína MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory slinivky břišní diagnóza   genetika   terapie   MeSH
• prognóza MeSH
• sekvenování exomu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• gastroenterologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

This project aims to validate recently identified genetic and phenotypic biomarkers of breast carcinoma chemoresistance. Anticipated use of these biomarkers for individualized therapy may bring significant socio-economic benefit for both patients and health care system. Mechanisms of action of validated biomarkers will also be elucidated and cost-effective methods for biomarker screening developed as other aims. Project aims contribute to the solution of several priorities of the Czech Program for Medical Research and Innovation, particularly of the domain 1.3. Cancer (subdomains 1.3.1. tumor biology and 1.3.2. individualization of diagnostics and therapy). Results of the project will be published in impacted scientific journals, presented at specialized scientific meetings, and implemented into whole-life education programs for medical personnel. Scientists in the area of experimental and clinical oncology and pharmacology, lecturers and professors at medical and life science schools, physicians, and patients will be among major users of the project results.

Projekt si klade za hlavní cíl validovat nedávno odhalené genetické a fenotypické biomarkery chemorezistence karcinomu prsu. Využití těchto biomarkerů pro individualizovanou terapii by mohlo přinést významný pokrok v socio-ekonomické oblasti, tj. přínos pro pacienty i systém zdravotní péče. Budeme rovněž studovat mechanismy působení validovaných biomarkerů a pokusíme se navrhnout finančně dostupné metody jejich sledování. Řešení projektových cílů přispěje k naplnění několika priorit Programu na podporu zdravotnického aplikovaného výzkumu a vývoje, zejména podoblasti 1.3. Nádorová onemocnění a dílčích cílů 1.3.1. Nádorová biologie a 1.3.2. Individualizace diagnostiky a terapie. Výsledky řešení projektu budou publikovány v impaktovaných odborných časopisech, prezentovány na specializovaných vědeckých setkáních a implementovány do programů celoživotního vzdělávání lékařských pracovníků. Hlavními příjemci výsledků projektu budou vědečtí pracovníci v oblasti experimentální a klinické onkologie a farmakologie, přednášející na lékařských a přírodovědeckých fakultách, lékaři a pacienti.

• MeSH
• adjuvantní chemoterapie MeSH
• chemorezistence MeSH
• nádorové biomarkery chemie   MeSH
• nádory prsu MeSH
• prognóza MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• biochemie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Validation of differences in expression of previously identified genetic markers between patients with breast carcinoma treated by standard, mainly neoadjuvant chemotherapy, will be the main goal of this project. Markers representing metabolism (e.g. cytochromes P450, SOD, NQO) and transport (ABC and SLC transporters) of anticancer drugs will be studied in relation to clinico-pathological characteristics, therapy outcome and survival of patients. Mechanism of action of validated markers will be studied by correlation of gene expression with protein level and analysis of genotype. Methylation of regulatory elements of candidate genes will be studied as independent prognostic or predictive marker. Special attention will be paid to the study of aggressive triple-negative tumors in both patients and cell models. Breast tumor cell line models differing in expression of receptors (estrogen, progesterone, ERBB2) will be employed for elucidation of mechanisms of action of biomarkers by alternative approach.

Hlavním záměrem projektu je validace a studium mechanismu účinku námi nedávno odhalených genetických markerů, tj. genové exprese v nádorových tkáních a genových polymorfismů v krvi pacientů léčených standardní, především neoadjuvantní chemoterapií karcinomu prsu. Cílem jsou markery metabolismu (např.: cytochromy P450, NQO, SOD, dráha 5-fluorouracilu) a transportu (ABC a SLC transportéry) cytostatik ve vztahu ke klinicko-patologickým charakteristikám, přežívání a účinnosti léčby pacientek. U úspěšně validovaných kandidátů budeme studovat mechanismus jakým markery působí korelací genové exprese s hladinou proteinu a zjištěním významu genotypu. Budeme studovat i methylaci regulačních oblastí kandidátních genů jako nezávislý marker. Zvláštní pozornost budeme věnovat studiu agresivních triple-negative karcinomů u pacientů i na modelových buněčných liniích s tímto fenotypem. U buněčných modelů se pokusíme vysledovat mechanismus nezávislou cestou včetně hledání vztahu mezi typem léčiva, jeho dávkou a účinkem

• MeSH
• ABC transportéry analýza   MeSH
• analýza přežití MeSH
• cytostatické látky MeSH
• exprese genu MeSH
• metylace MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   genetika   MeSH
• neoadjuvantní terapie MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 analýza   MeSH
• triple-negativní karcinom prsu farmakoterapie   genetika   MeSH
• vztah mezi dávkou a účinkem léčiva MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• biologie
• farmacie a farmakologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Validation of differences in gene expression (biomarkers already identified by our pilot studies) between patients with breast carcinoma treated by standard, mainly hormonal therapy, will be the main goal of this project. Markers representing metabolism (e.g. cytochromes P450) and transport (ABC and SLC transporters) of anticancer drugs will be studied in relation to clinico-pathological characteristics, therapy outcome and survival of patients. Mechanism of action of successfully validated candidate markers will be studied by correlation of gene expression with protein level and analysis of relation of genotype to phenotype. Methylation of regulatory elements of DNA of candidate biomarkers will also be studied as independent prognostic or predictive marker. Breast tumor cell line models differing in expression of hormonal receptors (estrogen and progesterone) will be employed in order to help us in elucidation of mechanisms of action of biomarkers by alternative approach.

Hlavním záměrem projektu je validace rozdílů, v genové expresi mezi nádorovými tkáněmi pacientů léčených standardní, především hormonální terapií karcinomu prsu, identifikovaných v předchozí pilotní studii. Budou studovány markery metabolismu (např.: cytochromy P450) a transportu (ABC a SLC transportéry) cytostatik ve vztahu ke klinicko-patologickým charakteristikám, přežívání a účinnosti léčby pacientek. U úspěšně validovaných kandidátních markerů budeme studovat mechanismus jakým markery působí (korelace genové exprese s hladinou proteinu, vztah genotypu k fenotypu). Budeme studovat i methylaci regulačních oblastí DNA genů kandidátních biomarkerů jako možný nezávislý marker prognózy a predikce účinku terapie. Pozornost budeme věnovat rovněž studiu modelových buněčných linií karcinomu prsu, které se mezi sebou liší v expresi hormonálních receptorů pro estrogen a progesteron. U těchto linií se pokusíme vysledovat mechanismus nezávislou cestou.

• MeSH
• cytostatické látky MeSH
• exprese genu MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• karcinom genetika   MeSH
• kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
• metylace DNA MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádorové buněčné linie MeSH
• nádory prsu genetika   MeSH
• prediktivní hodnota testů MeSH
• receptory pro estrogeny MeSH
• receptory progesteronu MeSH
• ženy MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• molekulární biologie, molekulární medicína
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Major aim of this project is search for markers of prediction of breast cancer chemotherapy result. Differences in expression of groups of functionally relevant genes will be followed in tumors of patients and compared to chemotherapy outcomes. Revealedpredictive markers will be validated by confirmation of mechanism of action using analysis of genetic polymorphism and phenotype of corresponding proteins. The project will continue in previous studies of principal investigator in the same area.

Cílem projektu je nalezení ukazatelů predikce výsledku chemoterapie u pacientek s karcinomem prsu. V nádorech pacientek budou hledány rozdíly v expresi funkčně důležitých skupin genů a současně bude hodnocena léčebná odpověď na standartní chemoterapii. Nalezené ukazaltele budou validovány pomocí studia mechanismu jejich působení analýzou genetického polymorfismu a fenotypu odpovídajících proteinů. Projekt naváže na řadu studií již rozpracovaných řešitelským pracovištěm.

• MeSH
• cytostatické látky farmakokinetika   MeSH
• exprese genu MeSH
• fenotyp MeSH
• genomika MeSH
• genotyp MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH

• Konspekt
• Farmacie. Farmakologie
• NLK Obory
• farmacie a farmakologie
• onkologie
• gynekologie a porodnictví
• biologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Evaluation of links between individual genetic background - evaluation of polymorphisms in both DNA repair and XME genes and expression levels in lymphocytes in cancer patients and healthy controls in Czech Republic. Determination of expression profilesof DNA repair and XME genes in comparison with genetic profiles and outcomes from the functional tests. A study on genotype-phenotype relations with special regard to prognosis and therapy outcome.

Hodnocení polymorfismů a jejich vzájemných vztahů u genů DNA reparace a u genů účastnících se biotransformace u pacientů s nádorovým onemocněním a u zdravých kontrol v české populaci. Porovnání profilů expresí XME a DNA reparačních genů s genetickými profily a konfrontace s výsledky funkčních testů. Zavedení metod pro stanovení jednonukleotidového polymorfismu (SNP) v různých DNA reparačních genech (XPA, hOGG1, APE1 a NBS1). DNA bude izolována z leukocytů a XME i DNA reparační genetické polymorfismy budou stanovovány metodou PCR-RFLP.

• MeSH
• biotransformace MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické testování MeSH
• náchylnost k nemoci MeSH
• nádorové kmenové buňky fyziologie   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• rekombinace genetická MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• biologie
• farmacie a farmakologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Socio-economical effect of pancreatic cancer is enormous especially because of late diagnose and due this the high mortality. Treatment of this cancer is the most expensive one with the indirect losts if associate with one patient. The main aspiration ofthis project is to experience genetic & environmental risk factors contributing to pancreatic cancer expansion. When the predictive factors will be found, this should be our contribution to introduction of cheap genetic tests of early diagnose and alsoVýsledky budou hodnoceny multifaktoriální analýzou a v případě nálezu prediktivních faktorů by mohly přispět jak k zavedení levných genetických testů s využitím k včasné diagnostice onemocnění tak i k formulaci preventivních strategií vedoucích ke snížení rizika vzniku onemocnění v populaci ČR. Dalším úkolem je prozkoumat příčiny časté resistence nádorů pankreatu na genetické úrovni a doporučit změny vedoucí k optimalizaci chemoterapie pacientů (individualizovaná terapie).

Socio-economický dopad rakoviny pankreatu je značný zejména díky pozdnímu záchytu a vysoké mortalitě. Ze všech druhů nádorových onemocnění představuje léčba tohto nádoru a nepřímé ekonomické ztráty nejvyšší položku pokud je vztažena na jednoho pacienta.Tento projekt má hlavní ambici v poznání genetických a environmentálních faktorů, které přispívají ke vzniku nádorů pankreatu. Výsledky budou hodnoceny multifaktoriální analýzou a v případě nálezu prediktivních faktorů by mohly přispět jak k zavedení levných genetických testů s využitím k včasné diagnostice onemocnění tak i k formulaci preventivních strategií vedoucích ke snížení rizika vzniku onemocnění v populaci ČR. Dalším úkolem je prozkoumat příčiny časté resistence nádorů pankreatu na genetické úrovni a doporučit změny vedoucí k optimalizaci chemoterapie pacientů (individualizovaná terapie). Řešení projektu přispěje k naplnění cílů programu NR - Nádorová onemocnění v oblasti epidemiologie, prevence, diagnostiky a léčby maligních chorob.

• MeSH
• časná diagnóza MeSH
• cytogenetické vyšetření MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• mutace MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory slinivky břišní diagnóza   epidemiologie   terapie   MeSH
• polymorfismus genetický MeSH
• průzkumy a dotazníky MeSH
• rizikové faktory MeSH
• studie případů a kontrol MeSH
• vystavení vlivu životního prostředí MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• onkologie
• endokrinologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Expression of cytochromes P450 in hematopoietic stem cells obtained by separetion from petipheral blood will be follewed by Northern blogging, real-time PCR, Western blotting and by determination of specific enzyme activities.

Exprese cytochromů P450 v hematopoietických kmenových buňkách získaných separací z periferní krve bude sledována pomocí Northern blottingu, real-time PCR, Western blottingu a prostřednictvím stanovení enzymových aktivit.

• MeSH
• aktivace enzymů MeSH
• cytochromy a3 MeSH
• hematopoetické kmenové buňky MeSH
• northern blotting MeSH
• polymerázová řetězová reakce MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 MeSH
• western blotting MeSH

• Konspekt
• Biochemie. Molekulární biologie. Biofyzika
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• biologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR

Results of pilot study suggested co-segregation of genotypes of biotransformation enzymes with higher risk of lymphoma.Authors would like to focus to case-control study of patients with nonHodgkin´s lymphomas (NHL) and compare DNA from blood and tumors.Frequency of polymorphisms in: CYP1B1, CYP2E1, EPHX, NQO1,GSTM1/P1/Tl, and p532 will be assessed by PCR-RFLP in DNA from white blood cells. In DNA samples from NHL tumors, mutations in NBS1 and BCL-6 will be followed by fragment analysis and sequencing. Collaborating surgeons will provide information about patient staging, histopathological type,grading and size of tumor, nodal status,presence of metastases, biochemical markers, character and result of chemotherapy, overall and disease-free survival. Thefollowed biologic markers of structural and functional DNA damage may help to identify persons at risk, assist in prognostic predictions, and provide baselines to assess efficiacy of therapeutic interventions for treatment and management of NHL.

Výsledky pilotní studie naznačily vztahy mezi genotypy biotransformačních enzymů a vyšším rizikem vzniku lymfomů. Autoři plánují soustředit výzkum na srovnání pacientů s neHodgkinskými lymfomy(NHL) se zdravými kontrolami a vzorků krve s tumorovou tkání.DNA z bílých krvinek budou pomocí metody PCR-RFLP stanoveny frekvence výskytu genetických polymorfismů: CYP1B1, CYP2E1,EPHX,NQO1,GSTM1/p1/T1 a p53. Ve zvorcích tumorů budou fragmentační analýzou a sekvenováním studovány mutace v genech NBS1 a BCL6. Kolektiv lékařů poskytne informace o pacientu a průběhu onemocnění, např.:staging,histologický typ,grading a velikost tumoru, zasažení uzlin, výskyt metastáz, biochemické markery, typ a výsledek chemoterapie, celkové a bezpříznakové přežívání. Sledované biologické markery strukturního a funkčního poškození DNA by mohly přispět k identifikaci osob s rizikem NHL, prognostickým predikcím a k posouzení účinnosti potenciálních léčebných a výživových intervencí v prevenci, léčbě a zvládání nemocí.

• MeSH
• biotransformace MeSH
• enzymy MeSH
• farmakologické účinky - molekulární mechanismy MeSH
• nehodgkinský lymfom diagnóza   terapie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• tumor supresorové geny MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• hematologie a transfuzní lékařství
• biologie
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR