Publikace se zaměřuje na diagnostiku a terapii karcinomu vaječníků. Určeno odborné veřejnosti.

• MeSH
• nádory vaječníků diagnóza   terapie   MeSH

• Konspekt
• Gynekologie. Porodnictví
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

Valid prediction of response to chemotherapy in ovarian cancer patients as an important part of treatment has not been possible so far. However, it appears that some tumor subgroups, defined by molecular, expressional or other functional patterns, have similar and unique features and biological behavior. Combination of detectable functional changes (loss or overexpression of proteins) i ntumor cells, some morphological characteristics, somatic gene mutations or rearrangements and epigenetic changes may define such a pattern typical for a subgroup with specific biological behavior, i.e. with different response to systemic treatment (chemotherapy +/- targeted treatment). Tumors with hereditary inactivation of the BRCA1 or BRCA2 genes represent a group with specific biological features and behavior, which cannot be distinguished morphologically only. Mapping of morphology, protein expression, genetic and epigenetic changes in specific groups of BRCA1/2 positive tumors may lead to identification of tumor subtypes with different response to systemic treatment.

Predikce odpovědi na chemoterapii jako důležitou složku léčby nebyla dosud u ovariálního karcinomu možná. Některé skupiny nádorů jsou však zřejmě definovány molekulárním, expresním, nebo jiným funkčním vzorcem a vykazují podobné a jedinečné vlastnosti. Kombinace detekovatelných funkčních změn (výpadků nebo nadprodukce některých proteinových produktů) v nádorových buňkách, některých morfologických znaků, somatických mutací nebo větších genových přestaveb a epigenetických změn může definovat vzorec typický pro nádory s různým biologickým chováním, tedy i s odlišnou odpovědí na systémovou léčbu (chemoterapie +/- cílená léčba). Nádory s hereditární mutací genů BRCA1 a BRCA2 představují právě takovou skupinu se specifickým biologickým chováním, kterou nelze odlišit pouze morfologicky. Mapování morfologických, expresních, genetických a epigenetických změn ve skupnách nádorů definovaných přítomností, nebo nepřítomností defektů genů BRCA1 a BRCA2 může vést k identifikaci podtypů nádorů s různou odpovědí na systémovou léčbu.

• MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• imunohistochemie MeSH
• kritéria léčebné odpovědi MeSH
• lidé MeSH
• nádorové biomarkery analýza   MeSH
• nádory cystické, mucinózní a serózní farmakoterapie   genetika   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   genetika   MeSH
• vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• ženské pohlaví MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• genetika, lékařská genetika
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Ovarian tumors represent about 16 % of all malignancies found in females in the Czech Republic. Despite tremendous advances in therapy, tumor recurrences still occur in the majority of ovarian cancer patients converging to chemoresistant disease. The recent data suggest that one of the crucial molecular components associated with pathogenesis of ovarian tumor is the cyclin-dependent kinase 12 (CDK12). Our results showed that CDK12 is dramatically upregulated in breast tumors and can distinguish highly proliferative tumors. These results suggest that CDK12 have the potential (i) to become novel predictive marker, (ii) to predict a response to the current or experimental therapies in ovarian tumors as well. The project focuses on the study of CDK12 in the tumor progression with intention to test if the inhibition of CDK12 kinase activity will sensitize ovarian tumor cell lines to cytostatic drugs and synthetic lethality exhibiting compounds.

Nádory vaječníků zaujímají celkově 16 % všech malignit vyskytujících se u žen v České republice. Na vzdory významnému pokroku v současné léčebné terapii, u velké většiny nádorů dojde ke vzniku chemorezistence k dané terapii. Současná pozorování dokumentují, že cycklin-dependentní kináza 12 (CDK12) je jedním z klíčových faktorů podílejících se v patologickém rozvoji nádoru vaječníků. Naše recentní pozorování jasně ukazují, že exprese CDK12 je významně zvýšená v nádorech prsu a označuje vysoce proliferativní nádory. Tato pozorování implikují, že CDK12 má potenciál se stát novým prediktivním markerem schopným předpovědět odpověď k současné terapii v různých subtypech nádoru vaječníku. Vlastní projekt se v první řadě zaměřuje na podrobné studium funkce CDK12 v rozvoji nádoru vaječníku a současně si klade za cíl ověřit, zda inhibice kinázové aktivity CDK12 povede k senzitizaci buněčných linií odvozených z nádorů vaječníku k běžným cytostatikům a látkám účinkujícím na principu syntetické letality.

• MeSH
• checkpoint kinasa 1 terapeutické užití   MeSH
• cisplatina MeSH
• cyklin-dependentní kinasy antagonisté a inhibitory   škodlivé účinky   MeSH
• léky zkušební terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• myši MeSH
• nádorové biomarkery MeSH
• nádory vaječníků etiologie   farmakoterapie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• myši MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• gynekologie a porodnictví
• onkologie
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

An anti-cancer drug, doxorubicin, encapsulated in small-sized pegylated liposomes (PLD) is indicated for second-line treatment of ovarian cancer and AIDS-related Kaposi ́s sarcome. PLD shows a lower uptake by RES, and consequently, increased tumor uptake. Long-circulating lipozomes (as drug delivery systems) appear to offer a double advantage: toxicity buffering (mainly serious cardiotoxicity, less myelotoxicity) and selective tumor accumulation leading to an enhanced antitumour activity. Liposome longevity might be risky for mucocutaneous toxicities (mucositis and hand-foot syndrom) due to the unique pharmacokinetics of liposomes. A sufficient time gap between saturation of tumor tissue with PLD and accumulation in skin has been found which allows to eliminate a remaining dose circulating in the plasma by a system of extracorporeal plasma filtration. Our project solves the fundamental question of detoxification focused on drugs encapsulated to nanoparticles, their safe and effective clinical use in the treatment of cancer patients.

Cytostatikum doxorubcin enkapsulován do malých pegylovaných lipozomů (PLD) je indikován jako druhá volba v léčbě ovariálních nádorů a Kaposiho sarkomu. Vyznačuje se nižším stupněm vychytávání do RES a následně zvýšeným uptake do nádoru. Lipozomy s dlouhodobou cirkulací (k cílové distribuci) nabízejí dvojí výhodu: potlačují toxicitu (zejména závažnou kardiotoxicitu s nižší myelotoxicitou) a selektivní kumulaci do nádoru znamenající vyšší protinádorovou účinnost. Vzhledem ke zvláštní kinetice těchto lipozomů může však být jejich dlouhodobé přežívání rizikem pro toxicitu vůči sliznicím a kůži (projevuje se jako mukozitidy a syndrom ruka-noha). Dostatečná časová prodleva mezi saturací PLD v nádorové tkáni a jeho kumulací v kůži může být šancí pro eliminaci zbývající dávky cirkulující v plazmě (která má spíše malou terapeutickou hodnotu) využitím systému extrakorporální plazmatické filtrace. Náš projekt řeší zásadní otázku detoxikace organismu při použití léčiv cíleně distribuovaných nanočásticemi, jejich bezpečnou a účinnou aplikaci v léčbě onkologických nemocných.

• MeSH
• doxorubicin terapeutické užití   MeSH
• hemofiltrace metody   MeSH
• krevní plazma MeSH
• lidé MeSH
• liposomy terapeutické užití   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• nanočástice terapeutické užití   MeSH
• systémy cílené aplikace léků metody   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• gynekologie a porodnictví
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Informační brožura určená pro osoby se zvýšenou dědičnou dispozicí k nádorovému onemocnění prsů a vaječníků, především s mutací v genu BRCA1 nebo BRCA2. Obsahuje informace o preventivních opatření, která je vhodné dodržovat.

• MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genetické testování MeSH
• nádory prsu genetika   prevence a kontrola   MeSH
• nádory vaječníků genetika   prevence a kontrola   MeSH
• primární prevence MeSH
• sekundární prevence MeSH
• Publikační typ
• populární práce MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• NLK Publikační typ
• brožury

Kniha se zabývá diagnostikou, patologií a terapií nádorů vaječníků.

• MeSH
• antitumorózní látky terapeutické užití   MeSH
• nádory vaječníků diagnóza   terapie   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• gynekologie a porodnictví

Aim of the project is the analysis of almost 600 selected genes referred to ovarian cancer (ca) in well characterized cohort of 400 high-risk ovarian ca patients negatively tested for BRCA1/2 mutations and 300 anonymous non-ca controls using next gen sequencing (NGS) and bioinformatics analysis. Detected alterations will be confirmed by Sanger sequencing; candidate alterations of unknown significance will be tested using in vitro functional analysis. Regarding the importance of DNA repair to ovarian carcinogenesis, we will focus on the analysis of genes coding for proteins involved in DNA repair. After the selection of genes probably predisposing to ovarian ca in our population, we will design a diagnostic gene panel for the genetic examination using targeted NGS and validate it in a group of 300 unselected ovarian ca patients and 300 non-ca controls. Results will be statistically evaluated and their clinical use will be discussed in Medical Associations.

Cílem projektu je identifikace genů zodpovědných za vznik dědičného karcinomu (ca) ovaria v ČR. Analýza testovacího panelu ~600 kandidátních genů bude provedena v dobře charakterizovaném souboru 400 vysoce-rizikových pacientek s ca ovaria bez detekované mutace v hlavních predispozičních genech BRCA1/2 a v souboru 300 anonymních nenádorových kontrol pomocí sekvenování nové generace (NGS) a bioinformatické analýzy. Vybrané alterace budou konfirmovány Sangerovým sekvenováním, u kandidátních variant nejasného významu bude provedena jejich funkční in vitro analýza. S ohledem na podíl poruch DNA-reparačních mechanismů pro vznik ca ovaria se zaměříme na analýzu genů kódující proteiny zúčastněné v reparaci DNA. Po vyhodnocení pravděpodobných predispozičních genů pro vznik ca ovaria v naší populaci provedeme návrh diagnostického panelu pro genetické vyšetření pomocí cíleného NGS a jeho validaci v souboru 300 neselektovaných pacientek s ca ovaria a 300 nenádorových kontrol. Výsledky budou statisticky vyhodnoceny a jejich možný klinický výstup bude diskutován v odborných společnostech.

• MeSH
• diagnostické techniky porodnicko-gynekologické MeSH
• genetické nemoci vrozené genetika   MeSH
• mutace MeSH
• nádory vaječníků genetika   MeSH
• poruchy opravy DNA MeSH
• sekvenční analýza MeSH
• techniky in vitro MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Patients with hereditary breast cancer (BC) represent limited but highly important subgroup of patients suffering from high probability and early onset of BC development, increased risk of disease recurrence and development of other cancers and 50% risk of the disease transmission to offspring. Besides to the BRCA1 and BRCA2 genes, other BC-susceptibility genes were characterized recently; however, their mutations vary among populations worldwide. Our previous analyzes indicate that disease-causing mutations could be identified in ~25% of high-risk BC patients by gene-by-gene analyses of 8 established BC-susceptibility genes; in another ~10% of patients mutations could be identified using panel next-gen sequencing (NGS). Current project aims to identify another BC-susceptibility variants in high-risk Czech BC patients negatively tested in previous genetic analyses using whole exome sequencing. Using the same approach we also aim to identify modifying factors contributing to the largely variable BC onset in known BRCA1 mutation carriers.

Pacientky s hereditárním karcinomem (ca) prsu tvoří malou, ale závažnou podskupinu nemocných, která je ohrožena vysokou pravděpodobností onemocnění, jeho časným vznikem, zvýšeným rizikem rekurence a dalším maligních nádorů a 50% rizikem přenosu na potomky. V posledních letech se krom genů BRCA1 a BRCA2 podařilo identifikovat mutace v dalších predispozičních genech, které se však vyznačují vysokou populační variabilitou. Z našich předchozích analýz vyplývá, že mutace ve známých predispozičních genech lze identifikovat u ~25% vysoce rizikových pacientek (s četným ca prsu v rodině a/nebo časnou formou onemocnění) v ČR; u dalších ~10% jsme nalezli příčinné mutace na základě panelového vyšetření pomocí next-gen sekvenování (NGS). Současný projekt si klade za cíl identifikovat kandidátní alterace v predispozičních genech v naší populaci na základě vyšetření negativně testovaných vysoce rizikových pacientek s ca prsu pomocí celoexomového NGS. Stejným postupem se zaměříme na identifikaci genetických faktorů modifikujících vysoce variabilní nástup onemocnění u nosičů mutací v genu BRCA1.

• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků genetika   MeSH
• exom MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• mutace MeSH
• prognóza MeSH
• rizikové faktory MeSH
• sekvenční analýza DNA MeSH
• Check Tag
• ženské pohlaví MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• genetika, lékařská genetika
• onkologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

The project consists of preclinical development of novel small-molecule selective inhibitor of CHK1 kinase (OH209EN1) with expected effective antitumour activity based on the concept of synthetic lethality. This revolutionary concept in targeted anticancer therapy is based on simultaneous elimination of two or more complementary pathways essential for the cell, which results in lethal effect. This mechanism of action, already validated in the clinic, can be selectively applied to cancer cells while taking advantage of the mutations (e. g., in TP53 or ATM genes) acquired during the development of malignancy. In the pilot test, our unique inhibitor OH209EN1 demonstrated significantly better activity than the structurally related compound SCH900776, which is already profiled in clinical trials. Our newly developed organic synthesis is envisioned to afford gram quantities of OH209EN1 that are necessary for thorough testing of the compound. Efficacy of OH209EN1 will be assessed in solid tumours and leukaemias where targeted inhibition of CHK1 will provide the synthetic lethal response.

Navržený projekt představuje preklinický vývoj nového nízkomolekulárního selektivního inhibitoru kinázy CHK1 (OH209EN1), u kterého se předpokládá silná protinádorová aktivita, založená na mechanismu syntetické letality. Jedná se o přelomový koncept cíleného působení protinádorových léčiv, kdy simultánním vyřazením dvou či více vzájemně komplementárních a pro buňku esenciálních biologických drah dojde k jejímu letálnímu poškození. Tento mechanismus účinku, o jehož funkčnosti již existují silné klinické důkazy, lze selektivně omezit pouze na nádorové buňky, využije-li se mutací získaných v důsledku maligní transformace (např. v genech TP53, ATM). V pilotních testech vykázal náš unikátní inhibitor OH209EN1 podstatně lepší účinnost než strukturně příbuzná sloučenina SCH900776, která je nyní klinicky testována. Námi nově vyvinutá organická syntéza by měla umožnit přípravu OH209EN1 v gramových množstvích, potřebných pro důkladné testování této sloučeniny. Účinky OH209EN1 budou analyzovány u solidních tumorů a leukémií, kde předpokládáme, že cílená inhibice CHK1 navodí syntetickou letali...

• MeSH
• checkpoint kinasa 1 antagonisté a inhibitory   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• cytostatické látky terapeutické užití   MeSH
• geny p53 MeSH
• nádorové supresorové proteiny terapeutické užití   MeSH
• nádory endometria farmakoterapie   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   MeSH
• nádory vaječníků farmakoterapie   MeSH
• poškození DNA MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• umělé letální mutace MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• molekulární biologie, molekulární medicína
• farmacie a farmakologie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR

Leták pro pacientky, které mají nebo mohou mít mutaci genů BRCA. Vysvětluje, co dědičná dispozice znamená, objasňuje možnost genetického testování. Nastiňuje případná preventivní opatření proti vzniku rakoviny prsu či vaječníků.

• MeSH
• dědičný syndrom nádoru prsu a vaječníků MeSH
• genetické testování MeSH
• geny BRCA1 MeSH
• geny BRCA2 MeSH
• nádory prsu genetika   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• nádory vaječníků genetika   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• Publikační typ
• informační letáky pro pacienty MeSH
• populární práce MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• gynekologie a porodnictví