Pacienti s diabetes mellitus 2. typu majú vysokú variabilitu terapeutických odpovedí na liečbu orálnymi antidiabetikami. Táto variabilita je podmienená psychologickými a sociálnymi faktormi, ako sú adherencia k liečbe, dostupnosť zdravotníckej starostlivosti a preskripčné zvyky jednotlivých lekárov, ako aj biologickými faktormi. Biologické faktory môžeme deliť na negenetické a genetické. Medzi negenetické faktory patria trvanie ochorenia (reflektujúce reziduálnu funkciu β buniek), telesná hmotnosť, funkcie obličiek, pečene a pod. Z genetických faktorov boli študované gény, ktoré majú vzťah k farmakokinetike aj k farmakodynamike orálnych antidiabetík. Z enzýmov ovplyvňujúcich farmakokinetiku sulfonylureí je najdôležitejší cytochróm P450 2C9 kódovaný génom CYP2C9. Prítomnosť nesynonymických variantov tohto génu vedie k spomalenému katabolizmu sulfonylurey, a tým aj k ich zvýšenému efektu. Z génov, ktoré majú vzťah k účinku sulfonylurey, majú vzťah k ich farmakogenetike varianty génov KCNJ11 a ABCC8 kódujúcich bielkoviny ATP-dependentného káliového kanála (KATP). Farmakogenomické štúdie pri diabetes mellitus 2. typu ukázali vyšší efekt derivátov sulfonylurey u nosičov rizikových alel polymorfizmov uvedených génov. Z ďalších génov, u ktorých sa dokázal vzťah k efektu sulfonylurey, je gén TCF7L2, ktorého varianty sú najtesnejšie asociované s diabetes mellitus 2. typu. Efekt sulfonylurey bol významne nižší u nosičov rizikovej alely. Vo vzťahu k liečbe metformínom sú zatiaľ najviac preštudované varianty génov, ktoré majú vzťah k farmakokinetike metformínu. Konkrétne ide o gény kódujúce organické katiónové transportéry OCT1, OCT2 a MATE1, ktoré sa podieľajú na transporte metformínu do buniek pečene a obličkových tubulov, ako aj na transporte metformínu z obličiek do moču. Varianty týchto génov boli spojené so zníženou aj so zvýšenou odpoveďou na metformín v závislosti od lokalizácie transportéra a vplyvu polymorfizmu na jeho funkciu. Zatiaľ bola vykonaná jediná celogenómová asociačná štúdia, ktorá zistila vzťah polymorfizmu v blízkosti génu ATM k efektu metformínu, pričom nie je zatiaľ objasnené, akým spôsobom produkt tohto génu, hrajúceho úlohu v procese opravy DNA, ovplyvňuje účinok metformínu. Prítomnosť variantov uvedených génov viedla k rozdielnemu efektu rozličných antidiabetík vyjadreného znížením HbA1c v rozmedzí 0,3–0,6 % v závislosti od genotypu pacientov, ktorý sa javí ako klinicky signifikantný. Nie je preto vylúčené, že už v blízkej budúcnosti bude panel polymorfizmov uvedených génov používaný pri personalizácii liečby diabetes mellitus 2. typu.

Patients with type 2 diabetes present with high variability of therapeutic responses to treatment with oral antidiabetics. This variability stems from psychological and social factors, such as treatment adherence, access to health care and prescribing habits of the physicians, as well as from biological factors. Biological factors are non-genetic and genetic. Non-genetic factors include disease duration (reflects residual function of β cells), body weight, kidney function, liver function etc. Among genetic factors, genes associated with pharmacokinetics as well as pharmacodynamics of oral antidiabetic agents have been studied. Cytochrom P450 2C9 coded by the CYP2C9 gene is the most important of the enzymes affecting pharmacokinetics of sulfonylurea. Presence of non-synonymic variants of this gene leads to slower catabolism of sulfonylurea and thus its increased effect. Of the genes associated with the effect of sulfonylurea, pharmacogenetics are affected by the KCNJ11 and ABCC8 gene variants that code the ATP-dependent potassium channel proteins (KATP). Pharmacogenomic studies in type 2 diabetes mellitus patients showed an increased effect of sulfonylurea derivatives in bearers of high risk polymorphic alleles of these genes. Other genes with proven association with the sulfonylurea effect include TCF7L2 gene, the variants of which are the most closely associated with type 2 diabetes mellitus. The effect of sulfonylurea was significantly lower in carriers of the risk allele. With respect to treatment with metformin, variants of the genes associated with pharmacokinetics of metformin are the best described. These specifically include genes coding organic cation transporters OCT1, OCT2 and MATE1, which facilitate transport of metformin into liver cells and renal tubules as well as transport of metformin from the kidneys into urine. Variants of these genes have been associated with reduced as well as increased response to metformin, depending on localization of the transporter and the effect of polymorphism on its function. Only one genome-wide association study has been performed so far and found an association between a polymorphism near the ATM gene with the effect of metformin. However, it is not clear in what way the product of this gene, involved in the process of DNA reparation, affects the effect of metformin. The presence of variants of these genes led to a different effect of various antidiabetics expressed as reduced HbA1 in a range of 0.3–0.6% depending on patient genotype (appears to be clinically significant). Therefore, future use of a panel of polymorphisms of the discussed genes for personalization of type 2 diabetes mellitus treatment cannot be ruled out.

4 interná klinika Lekárskej fakulty UPJŠ a UN L Pasteura Košice Slovenská republika

Pharmacogenetic aspects of treatment with oral antidiabetics

Farmakogenetické aspekty liečby orálnymi antidiabetikami [elektronický zdroj] /

Literatura