Získané autoimunitní hemolytické anémie se dělí dle vlastností imunoglobulinů, které hemolýzu vyvolávají. Nejčastější jsou hemolytické anémie s tepelnými protilátkami. Ty se váží na erytrocyty a nastartují jejich destrukci v buňkách retikuloendotelového systému. Jde tedy o extravaskulární hemolýzu. Nemoc chladových aglutininů se od klasické autoimunitní anémie s tepelnými protilátkami zásadně liší. Aglutinaci způsobují monoklonální protilátky, ve většině případů třídy IgM, zcela výjimečně IgG. Ty se v chladu váží na erytrocyty a způsobují jejich aglutinaci, a tím poruchu prokrvení částí těla s nižší teplotou. Vazba aglutininů iniciuje vazbu komplementu na erytrocyty. V teple se aglutininy uvolní, ale navázané části komplementu již způsobí hemolýzu, která je převážně intravaskulární. Uvolněný hemoglobin způsobuje hemoglobinurii. Popisujeme pacienta s touto nemocí. První příznaky nemoci, anémie + poruchy prokrvení akrálních částí těla, které v teple mizely, následované hemoglobinurií, vedly ke stanovení dia­gnózy nemoci chladových aglutininů. Léčba I. linie, prednison, byla bez léčebné odpovědi. V rámci léčby II. linie byly použity rituximab a dexametazon. Rituximab byl aplikován v dávce 500 mg/m2 4krát po sobě v týdenních intervalech. Dexametazon byl podán v dávce 40 mg 1.–4. den a 15.–18. den cyklu. Tato léčba však také nevedla k léčebné odpovědi. Proto v textu přinášíme přehled všech publikací o léčbě této nemoci, abychom z nich vybrali nejúčinnější léčebné možnosti při selhání monoterapie rituximabem. Léčbou první volby pro nemoc chladových aglutininů je rituximab v monoterapii, obvykle aplikovaný 1krát týdně nejméně po dobu 4 týdnů. Tato léčba dosahuje léčebné odpovědi asi u 1/2 léčených a medián trvání remise po rituximabu je 11 měsíců. Účinnější, i když toxičtější, je kombinace rituximabu s fludarabinem. Kombinace rituximabu s fludarabinem vedla v klinické studii k 75 % léčebných odpovědí včetně 20 % kompletních remisí. Medián léčebné odpovědi byl delší než 66 měsíců. V malé studii (10 pacientů) vedlo navýšení počtu aplikací rituximabu ze 4 na 8 k léčebné odpovědi u 6 nemocných, u nichž po 4 aplikacích rituximabu nebyla dosažena léčebná odpověď. Při léčbě Waldenströmovy makroglobulinemie byla prokázána účinnost následujících léků a jejich kombinací: rituximab, chlorambucil, cyklofosfamid, fludarabin, bortezomib, lenalidomid, bendamustin a alemtuzumab. Pro léčbu nemoci chladových aglutininů se používají stejné léky a léčebné postupy jako pro Waldenströmovu makroglobulinemii. Formou popisů případů byly u nemoci chladových aglutininů popsány úspěchy léčby bortezomibem, kombinací rituximabu + bendamustinu, rituximabu + cyklofosfamidu, případně trojkombinací rituximabu + fludarabinu + cyklofosfamidu. Zásadním přínosem je také léčba monoklonální protilátkou anti‑C5, eculizumabem, která se jinak používá pro léčbu paroxyzmální noční hemoglobinurie. Tím, že eculizumab zablokuje C5 část komplementu, zastaví se hemolýza u pacienta s nemocí chladových aglutininů. Pro vzácnost nemoci chladových aglutininů je klinických studií velmi málo, a tak nezbývá nic jiného, než při volbě léčby u této vzácné nemoci přihlížet k informacím z popisů jednotlivých případů nemocí chladových aglutininů i ke zkušenostem s léčbou Waldenströmovy makroglobulinemie. Otázkou řešenou v diskuzi je, kterou z možností použít u popsaného pacienta v rámci léčby III. linie.

Acquired autoimmune haemolytic anaemia is divided according to the characteristics of immunoglobulin causing haemolysis. The most frequent are haemolytic anaemia with thermal antibodies. They bind to erythrocytes and initiate their destruction in the reticuloendothelial system cells, leading to extravascular haemolysis. Cold agglutinin disease differs significantly from haemolytic anaemia with thermal antibodies. Agglutination is caused by monoclonal antibodies, in most cases class IgM and very rarely class IgG. Under cold conditions they bind to erythrocytes and cause their agglutination and subsequent disorder of blood circulation in body parts with a lower temperature. Agglutinins binding initiate the binding of the complement to the erythrocytes. Under warm conditions the binding becomes loose but the parts of the complement, which are already bound, cause haemolysis, which is mainly of an intravascular nature. The loose haemoglobin causes haemoglobinuria. Description of a patient with the disease. The 1st symptoms of the disease, i.e. anaemia + circulatory disorders in the acral parts of the body, disappearing under warm conditions followed with haemoglobinuria, led to the dia­gnosis of cold agglutinin disease. The 1st line treatment, prednison, did not show any response. The 2nd line treatment used was rituximab and dexametazon. Rituximab was administered in doses of 500 mg/m2 to 4 times in a row in weekly intervals. Dexametazon was administered in doses of 40 mg from 1st to 4th day and from 15th to 18th day of the cycle. This treatment, however, did not show any response either. Therefore this article brings an overview of all publications regarding the disease treatment with the aim of choosing the most effective treatment options in the case of failure of the monotherapy using rituximab. The 1st line treatment for cold agglutinin disease is rituximab in monotherapy, usually administered once per week at least for 4 weeks. This treatment shows a response in about one‑half of treated patients and the remission duration median after rituximab administration is 11 months. A combination of rituximab with fludarabin was more effective, though more toxic; this combination, in a clinical study, led to 75% of patients responding to treatment, including 20% experiencing complete remission. The treatment response median reached over 66 months. In a small study (10 patients) an increase in the amount of rituximab administrations from 4 to 8 led to a treatment response in 6 patients in whom administration of 4 doses of rituximab had no response. When treating Waldenström macroglobulinemia, effectiveness of the following drugs and their combinations was proven: rituximab, chlorambucil, cyclophosphamide, fludarabin, bortezomib, lenalidomid, bendamustin and alemtuzumab. The same drugs and treatment procedures are used for the treatment of the cold agglutinin disease as for Waldenström macroglobulinemia. Successful treatment with vortezomibem, combinations of rituximab + bendamustin, rituximab + cyclophosphamide or rituximab + fludarabin + cyclophosphamide, were recorded in the form of a description as regards the cold agglutinin disease treatment. An important benefit is also shown through treatment with the monoclonal antibody anti‑C5, eculizumab, which is otherwise used for the treatment of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Eculizumab blocks the C5 element of the component and thus stops haemolysis in a patient with cold agglutinin disease. As cold agglutinin disease is very rare, there are only a few clinical studies and when treating this rare disease we have no other option than to take into account the information contained in the descriptions of the particular cases of cold agglutinin disease and the experience of Waldenström macroglobulinemia disease treatment. The discussion seeks to solve the issue regarding what 3rd line treatment option to use in the described patient.

Interní hematologická a onkologická klinika Lékařské fakulty MU a FN Brno pracoviště Bohunice

Oddělení klinické hematologie FN Brno

Transfuzní oddělení FN Brno pracoviště Bohunice

Cold agglutinin disease – no response to glucocorticoids and rituximab, what treatment is best for the 3rd line of therapy? Case report and review of the literature