Východiska: Pro správnou funkci imunitního systému je důležitá souhra mezi inhibičními a stimulačními mechanizmy, které jednak chrání organizmus před cizorodými mikroorganizmy a látkami z vnějšího prostředí, ale také brání zdravou tkáň před případnými poškozujícími útoky imunitního systému. Inhibiční mechanizmy jsou tedy nepostradatelnou složkou imunitního systému podílející se na jeho správné funkci. Nádorové buňky však mohou inhibiční mechanizmy zneužít k úniku před imunitní reakcí a tím podpořit vznik a rozvoj nádorového onemocnění. Proto je tedy za jednu z charakteristik nádorových buněk považovaná schopnost vyhnout se imunitnímu dozoru. Imunoterapie je léčebným postupem, v průběhu kterého dochází ke stimulaci imunitního systému. Za efektivní a specifické imunoterapeutické cíle jsou považovány kontrolní body imunitní reakce. V posledních letech je značná pozornost věnována inhibiční dráze PD-1/PD-L1, tj. dráze programované buněčné smrti. Blokádou PD-1/PD-L1 dochází k utlumení inhibičního signálu, k obnovení účinnosti imunitních mechanizmů a ke zvýšení protinádorové aktivity. Protilátky blokující receptor PD-1 a jeho ligand PD-L1 jsou již poměrně úspěšně klinicky využívány. Přesto je stále velmi důležité vést výzkum se zaměřením na objasnění mechanizmu této dráhy, na nalezení faktorů významně ovlivňujících její aktivitu a na popis variability této dráhy vycházející z různorodosti nádorového prostředí. Získané výsledky lze poté využít k dosažení maximálního protinádorového účinku inhibicí osy PD-1/PD-L1. Cíl: Cílem tohoto článku je shrnout dosavadní poznatky o PD-1/PD-L1 signální dráze a prodiskutovat její úlohu v protinádorové imunitní odpovědi.
Background: Correct function of the immune system depends on close cooperation between stimulation and inhibition signals, which protect an organism from outside microorganisms and other agents, but also protects healthy tissues against possible self-destructing attacks of the immune system. However, the inhibitory mechanisms can be abused by cancer cells that evade immune responses and, in fact, they help develop cancer. Therefore, one of the characteristics of cancer cells is the ability to evade immune recognition. Immunotherapy is a treatment method that stimulates the immune system to fight cancer. The checkpoints of the immune system can be considered as effective and specific therapeutic targets. Programmed cell death signaling pathway (PD-1/PD-L1) is one of the most discussed inhibition pathways in recent years. Blockage of PD-1/PD-L1 interaction restores mechanisms of immune response and increases antitumor immune activity. Monoclonal antibodies blocking PD-1 receptor or its ligand PD-L1 have already shown clinical efficacy. However, it is important to carry out research to explore the mechanisms of PD-1/PD-L1 pathway to find new factors, which influence its activity and, of course, to illuminate the variability of this pathway which naturally originates in the diversity of the tumor milieu. Obtained results could be utilized to achieve maximal anticancer effect after inhibition of PD-1/PD-L1 signaling pathway useful in clinical practice. Aim: The aim of the article is to summarize current knowledge about PD-1/PD-L1 signaling pathway and to discuss its role in antitumor immune response.
- MeSH
- antigeny CD274 * antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- antigeny CD279 * antagonisté a inhibitory fyziologie MeSH
- antitumorózní látky klasifikace terapeutické užití MeSH
- buněčná smrt MeSH
- imunitní systém - jevy fyziologie MeSH
- lidé MeSH
- nádory patologie MeSH
- regulace genové exprese u nádorů fyziologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Východiska: Akutní lymfoblastická leukémie je nejčastěji diagnostikovanou malignitou dětských pacientů v české republice. V posledních desetiletích byl učiněn nebývalý pokrok v její léčbě, k němuž bezesporu napomohla i řada poznatků týkající se molekulárních charakteristik onemocnění. Analýza expresních profilů pomocí „Arrays“ (čipů) se stala jednou z významných metod při identifikaci potenciálních markerů onemocnění, které by umožnily bližší charakterizaci nádorových buněk a přispěly k porozumění procesu vzniku leukémie i stratifikace léčby. Metody a výsledky:V rámci studie byl sledován vliv methotrexátu na expresi genů p53-signální dráhy u maligních blastů izolovaných z kostní dřeně dětských pacientů s akutní leukémií. Změny exprese genů byly detekovány pomocí „GEArray Q series Human p53 Signalling Pathway Gene Array“. Porovnáním získaných expresních profilů jednotlivých pacientů byly pozorovány odlišné hladiny exprese sledovaných genů u kontrolních buněk, taktéž změny transkripční aktivity vlivem methotrexátu byly různorodé. Kromě jiných došlo vlivem methotrexátu k výrazným změnám transkripce genů uplatňující se při apoptóze či regulaci buněčného cyklu. Změny exprese některých genů byly nalezeny u více pacientů, řada ostatních se však projevila individuálně, nezávisle na typu onemocnění. Závěry: Byly detekovány změny v expresi řady genů p53-signální dráhy u maligních blastů kultivovaných ex vivo s methotrexátem. Odlišné hladiny exprese genů potvrzují značnou heterogenitu dětských leukémií, projevující se v našem souboru v expresních profilech a ve způsobu buněčné odpovědi na přítomnost methotrexátu, jejichž důsledkem může být různá míra citlivosti k aplikované látce a také různá odpověď pacienta na terapii.
Backgrounds: Acute lymphoblastic leukemia is the most frequent malignancy diagnosed in children in the Czech Republic. During last few decades, considerable progress in the treatment had been made and it was similarly contributed by many findings on the molecular basis of the disease. Expression profiling analysis using Macro or Micro Arrays has become an important technique to identify potential markers of the disorder, which might characterise malignant cells and help in the understanding of development of leukaemia and treatment stratification. Methods and Results: In the present study, the effect of methotrexate on the expression of p53-signalling pathway genes was investigated in malignant blasts isolated from the bone marrow of patients with acute leukemia. Expression variations were detected using „GEArray Q series Human p53 Signalling Pathway Gene Array“. Having drawn a comparison between expression profiles, variable gene expression levels in the control cells; likewise various transcription activity alterations were observed. Significant changes in the transcription were found among genes involved in the of apoptosis or cell cycle regulation. Regarding some genes, changes in expression were observed in more that one patient. However, the expression levels of most other genes varied individually, independently on the subtype of the disease. Conclusions: Changes in the expression of p53-signalling pathway genes were detected in the malignant blasts cultivated ex vivo with methotrexate. Different levels of the transcription in our series confirm heterogeneity of childhood leukemias, where patients with the same diagnosis do not need to share identical gene expression profiles even the manner of cellular response on the presence of methotrexate, resulting in the various level of perceptiveness to the medication and in the final response to the therapy.
- MeSH
- C-DNA MeSH
- exprese genu genetika účinky léků MeSH
- financování organizované MeSH
- geny p53 genetika imunologie účinky léků MeSH
- hematologické nádory diagnóza etiologie genetika MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- kostní dřeň MeSH
- lékařská onkologie metody trendy MeSH
- leukemie diagnóza etiologie genetika MeSH
- lidé MeSH
- methotrexát aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů metody využití MeSH
- systémy cílené aplikace léků metody využití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
