V klinickej praxi pozorujeme interindividuálne rozdiely v účinku metformínu u pacientov s diabetom mellitom 2. typu, na ktorých sa pravdepodobne podieľajú aj genetické faktory. Cieľom tejto štúdie bolo zistiť možný vzťah variantov génov kódujúcich transportné bielkoviny metformínu [organický katiónový transportér 1 (OCT1) (gén SLC22A1), multidrug and toxin extrusion 1(MATE1) (SLC47A1) a MATE2 (SLC47A2)] s odpoveďou na liečbu metformínom. Efekt 6-mesačnej monoterapie metformínom sme sledovali v skupine 148 pacientov s novodiagnostikovaným diabetom mellitom 2. typu, liečených pre diagnózu diabetu metformínom. Priemerný pokles hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) bol 0,66 ± 0,08 %. Genotypy SLC22A1 rs683369 C > G, SLC47A1 rs8065082 C > T a SLC47A2 rs12943590 G > A boli stanovené metódou PCR s následnou analýzou kriviek topenia. Spomedzi sledovaných variantov génov sme v multivariantnom lineárnom modeli dokázali signifikantne väčší pokles HbA1c pre minoritnú T-alelu SLC47A1 rs8065082 (β = 0,19, 95 % CI 0,02 – 0,35, p = 0,032). V multivariantnom logistickom modeli bola T-alela tiež signifikantne asociovaná s vyššou šancou dosiahnutia liečebného cieľa (HbA1c < 7 %): pomer šancí (OR) 1,87 (95 % CI 1,04 – 3,37, p = 0,038). Naše výsledky ukazujú, že prítomnosť každej T-alely v genotype SLC47A1 rs8065082 je spojená s poklesom glykovaného hemoglobínu o 0,19 % väčším po 6 mesiacoch monoterapie metformínom. Tieto výsledky by mohli v budúcnosti prispieť k personalizácii liečby diabetu mellitu 2. typu.
In clinical practice we observe important interindividual variability in glucose-lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients with probable contribution of genetic factors. The aim of this study was to investigate the possible relationship of variants of genes encoding metformin transporter proteins including organic cation transporter 1 (OCT1) (gene SLC22A1), multidrug and toxin extrusion 1 (MATE1) (SLC47A1) and MATE2 (SLC47A2) with the response to metformin treatment. Effect of 6-month monotherapy with metformin were followed in a group of 148 drug-naive patients with newly diagnosed type 2 diabetes treated with metformin from the time of diagnosis of diabetes for at least 6 months. Mean decrease in glycated haemoglobin (HbA1c) was 0.66 ± 0.08 %. Genotypes for SLC22A1 rs683369 C > G, SLC47A1 rs8065082 C > T and SLC47A2 rs12943590 G > A were determined with PCR followed by melting curve analysis. Among the gene variations we observed in the multivariate linear model a significantly greater decrease in HbA1c for the minor T-allele of SLC47A1 rs8065082 (β = 0.19, 95 % CI 0.02 to 0.35, p = 0.032). In the multivariate logistic model T-allele was also significantly associated with a higher chance of achieving therapeutic goal (HbA1c < 7 %): odds ratio (OR) 1.87 (95 % CI 1.04 to 3.37, p = 0.038). Our results indicate that each T-allele in SLC47A1 rs8065082 genotype is associated with incremental, by 0.19 % higher reduction of glycated haemoglobin during 6-month metformin treatment. In the future these results could contribute to personalization of type 2 diabetes treatment.
The aim of the present pilot pharmacogenetic study was to analyse quantitative effects of sulphonylurea treatment in addition to metformin on parameters of glycemic control with respect to CDKAL1 genotypes in patients with type 2 diabetes. Effect of 6-month sulphonylurea therapy on glycemic control according to CDKAL1 genotypes was evaluated in 101 patients with type 2 diabetes who failed to achieve glycemic control on metformin monotherapy. CDKAL1 rs7756992 polymorphism was determined by melting curve analysis of small amplicon following real-time PCR. After sulphonylurea treatment fasting plasma glucose (FPG) levels were significantly different (p=0.045) among three CDKAL1 genotype groups (AA: n=49; AG: n=36; GG: n=16). In a dominant genetic model, carriers of the G-allele (AG+GG, n=52) achieved significantly lower FPG levels in comparison with patients with the AA genotype (6.90±1.08 vs. 7.48±1.12 mmol/l, p=0.013). Consequently, adjusted ΔFPG was significantly higher in the AG+GG compared to the AA group (1.48±1.51 vs. 1.02±1.33 mmol/l, p=0.022). Similar trend was observed for HbA1c levels, but the difference between the genotype groups did not reach the level of statistical significance. Relatively small number of included patients is a limitation of the present study. In conclusion, our results suggest that the magnitude of FPG reduction after 6-month sulphonylurea treatment in patients with type 2 diabetes is related to the variation in CDKAL1.
- MeSH
- cyklin-dependentní kinasa 5 genetika MeSH
- diabetes mellitus 2. typu farmakoterapie MeSH
- genetická variace MeSH
- genotyp MeSH
- hypoglykemika aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- krevní glukóza analýza MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- metformin aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- sulfonylmočovinové sloučeniny aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Metformín je podľa medzinárodných odporúčaní liekom prvej voľby v liečbe diabetu mellitu 2. typu. Interindividuálna variabilita terapeutickej odpovede na metformín nie je zanedbateľná a môže byť podmienená jeho farmakokinetikou a farmakodynamikou, ktoré sú ovplyvnené negenetickými aj genetickými faktormi. Z negenetických faktorov sú to hlavne choroby pečene, obličiek a gastrointestinálna tolerancia metformínu. Z genetických faktorov sa najviac študuje vplyv jednonukleotidových polymorfizmov (single nucleotide polymorphism – SNP) na terapeutickú účinnosť metformínu. V tomto článku sa venujeme prehľadu literatúry, ktorá sledovala asociácie rozličných polymorfizmov na farmakokinetiku a farmakodynamiku metformínu a následne aj na glykemickú kompenzáciu. V tejto oblasti boli vykonané iba nepočetné štúdie a ich doterajšie výsledky sú protirečivé. Z génov ovplyvňujúcich farmakokinetiku metformínu boli zistené asociácie SNP SLC22A1, SLC22A2 a SLC47A1 s účinkom metformínu na glykemickú kompenzáciu. Možno očakávať, že v blízkej budúcnosti farmakogenetické štúdie svojimi výsledkami môžu prispieť k personalizácii liečby pacientov s diabetom mellitom 2. typu v závislosti od ich genotypu.
Metformin is according to the international guidelines a first line treatment in type 2 diabetes mellitus. The interindividual variability of treatment effect is not negligible and it could be caused by pharmacogenetics and pharmacokinetics affected bygene polymorphism. The most studied topic among the genetic factors is the role of single nucleotide polymorphism (SNP) on the therapeutic effect of metformin. In this paper we focus on a literature review on effects of gene polymorphism, which affect the pharmacokinetics and pharmadynamics of metformin and thus glycaemic compensation. Only a small number of studies were published on this topic and their results are often contradictory. In genes which affect pharmacokinetics of metformin were found associations of SNP SLC22A1, SLC22A2 and SLC47A1 with effect of metformin on glycaemic compensation. In the future the results of pharmacogenetic studies could contribute to a personalized therapy of patients with type 2 diabetes mellitus dependent on their genotype.
Deriváty sulfonylurey a glinidy (meglitinidy) radíme medzi orálne inzulínové sekretagogá, pretože stimulujú sekréciu inzulínu z pankreatických β-buniek. Predpokladom ich účinku je zachovaná reziduálna sekrécia pankreatických β-buniek. V liečbe diabetu mellitu 2. typu (DM 2) sa využívajú už viac ako 50 rokov. Napriek ich celkovej efektivite boli pozorované značné interindividuálne rozdiely v liečebnej odpovedi, dispozícii lieku v organizme aj vo frekvencii nežiaducich účinkov. Okrem fenotypických rozdielov, ktoré spôsobujú uvedenú variabilitu, prispieva k nej aj rozdielne genetické pozadie pacientov. Pri skúmaní tejto zložky variability sa využívajú poznatky farmakogenomiky. Farmakogenomika sa zaoberá štúdiom závislosti medzi liečebnou odpoveďou pacienta na podaný liek a jeho genetickou informáciou. Ako prvá bola opísaná asociácia genetických polymorfizmov enzýmov metabolizujúcich deriváty sulfonylurey (izoenzým 2C9 cytochrómu P450 kódovaný génom CYP2C9). Novšie sa výskum upriamil na varianty génov kódujúcich cieľové molekuly pre jednotlivé sekretagogá, ako aj kandidátskych génov DM 2. Z týchto génov boli zatiaľ zistené asociácie terapeutického účinku inzulínových sekretagóg s polymorfizmami génu kódujúceho transkripčný faktor 7 podobný faktoru 2 (TCF7L2), ako aj génov kódujúcich bielkoviny tvoriace ATP-dependentný káliový kanál Kir6.2 – (gén KCNJ11) a sulfonylureový receptor 1 (SUR1 – gén ABCC8).
Sulphonylurea (SU) derivatives and glinines (meglitinides) we rate among oral insulin secretagogues, because they stimulate insulin secretion from pancreatic β-cells. The condition for their effect is preserved residual secretion of pancreatic β-cells. They have been already used in the treatment of diabetes mellitus 2 type (DM2) for more than over 50 years. Despite their overall effectiveness there were observed substantial interindividual differences in the treatment response, disposition of the drug in the organism and also in the frequency of adverse effects. Besides phenotypical differences which cause the stated variability, also different genetic background of patients contribute to it. The knowledge of pharmacogenetics is used in investigation of this variability component. Pharmacogenetics deals with the study of dependency between the treatment response of the patient to the administered drug and his genetic information. The association of genetic polymorphines of enzymes metobolising the derivatives of sulphonylurea (cytochrome-P450 isoenzyme 2C9 coded by the gene CYP2C9). Recently the research was oriented to variants of genes coding target molecules for particular secretagogues as well as candidate genes DM2. Until now the associations of therapeutic effect of insulin secretagogues with polymorphisms of the gene coding transcription factor 7 similar to the factor 2 (TCF7L2), as well as genes coding proteins creating ATP-dependent kalium channel Kir6.2 - (gene KCNJ11) and sulphonylurea receptor 1 (SUR1 - gene ABCC8) were found from these genes.
