Few germline mutations are known to affect lung cancer risk. We performed analyses of rare variants from 39,146 individuals of European ancestry and investigated gene expression levels in 7,773 samples. We find a large-effect association with an ATM L2307F (rs56009889) mutation in adenocarcinoma for discovery (adjusted Odds Ratio = 8.82, P = 1.18 × 10-15) and replication (adjusted OR = 2.93, P = 2.22 × 10-3) that is more pronounced in females (adjusted OR = 6.81 and 3.19 and for discovery and replication). We observe an excess loss of heterozygosity in lung tumors among ATM L2307F allele carriers. L2307F is more frequent (4%) among Ashkenazi Jewish populations. We also observe an association in discovery (adjusted OR = 2.61, P = 7.98 × 10-22) and replication datasets (adjusted OR = 1.55, P = 0.06) with a loss-of-function mutation, Q4X (rs150665432) of an uncharacterized gene, KIAA0930. Our findings implicate germline genetic variants in ATM with lung cancer susceptibility and suggest KIAA0930 as a novel candidate gene for lung cancer risk.

• MeSH
• adenokarcinom genetika   MeSH
• alely MeSH
• ATM protein genetika   MeSH
• běloši genetika   MeSH
• databáze genetické MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genotypizační techniky MeSH
• heterozygot MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• missense mutace MeSH
• nádory plic genetika   MeSH
• odds ratio MeSH
• rizikové faktory MeSH
• rodokmen MeSH
• sekvenční analýza hybridizací s uspořádaným souborem oligonukleotidů MeSH
• sekvenování transkriptomu MeSH
• senioři MeSH
• zárodečné mutace MeSH
• židé genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
• Research Support, U.S. Gov't, Non-P.H.S. MeSH

Lung cancer has several genetic associations identified within the major histocompatibility complex (MHC); although the basis for these associations remains elusive. Here, we analyze MHC genetic variation among 26,044 lung cancer patients and 20,836 controls densely genotyped across the MHC, using the Illumina Illumina OncoArray or Illumina 660W SNP microarray. We impute sequence variation in classical HLA genes, fine-map MHC associations for lung cancer risk with major histologies and compare results between ethnicities. Independent and novel associations within HLA genes are identified in Europeans including amino acids in the HLA-B*0801 peptide binding groove and an independent HLA-DQB1*06 loci group. In Asians, associations are driven by two independent HLA allele sets that both increase risk in HLA-DQB1*0401 and HLA-DRB1*0701; the latter better represented by the amino acid Ala-104. These results implicate several HLA-tumor peptide interactions as the major MHC factor modulating lung cancer susceptibility.

• MeSH
• Asijci genetika   MeSH
• běloši genetika   MeSH
• frekvence genu MeSH
• genetická predispozice k nemoci etnologie   genetika   MeSH
• genotyp MeSH
• HLA antigeny genetika   MeSH
• hlavní histokompatibilní komplex genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mapování chromozomů * MeSH
• nádory plic etnologie   genetika   MeSH
• peptidy genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Genome-wide association studies (GWAS) identified the chromosome 15q25.1 locus as a leading susceptibility region for lung cancer. However, the pathogenic pathways, through which susceptibility SNPs within chromosome 15q25.1 affects lung cancer risk, have not been explored. We analyzed three cohorts with GWAS data consisting 42,901 individuals and lung expression quantitative trait loci (eQTL) data on 409 individuals to identify and validate the underlying pathways and to investigate the combined effect of genes from the identified susceptibility pathways. The KEGG neuroactive ligand receptor interaction pathway, two Reactome pathways, and 22 Gene Ontology terms were identified and replicated to be significantly associated with lung cancer risk, with P values less than 0.05 and FDR less than 0.1. Functional annotation of eQTL analysis results showed that the neuroactive ligand receptor interaction pathway and gated channel activity were involved in lung cancer risk. These pathways provide important insights for the etiology of lung cancer.

• MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci * MeSH
• genová ontologie MeSH
• genové regulační sítě MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kohortové studie MeSH
• kojenec MeSH
• kouření škodlivé účinky   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lidské chromozomy, pár 15 genetika   MeSH
• lokus kvantitativního znaku genetika   MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• nádory plic genetika   MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• reprodukovatelnost výsledků MeSH
• rizikové faktory MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• kojenec MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mladiství MeSH
• mladý dospělý MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• Research Support, N.I.H., Extramural MeSH

Although several lung cancer susceptibility loci have been identified, much of the heritability for lung cancer remains unexplained. Here 14,803 cases and 12,262 controls of European descent were genotyped on the OncoArray and combined with existing data for an aggregated genome-wide association study (GWAS) analysis of lung cancer in 29,266 cases and 56,450 controls. We identified 18 susceptibility loci achieving genome-wide significance, including 10 new loci. The new loci highlight the striking heterogeneity in genetic susceptibility across the histological subtypes of lung cancer, with four loci associated with lung cancer overall and six loci associated with lung adenocarcinoma. Gene expression quantitative trait locus (eQTL) analysis in 1,425 normal lung tissue samples highlights RNASET2, SECISBP2L and NRG1 as candidate genes. Other loci include genes such as a cholinergic nicotinic receptor, CHRNA2, and the telomere-related genes OFBC1 and RTEL1. Further exploration of the target genes will continue to provide new insights into the etiology of lung cancer.

• MeSH
• adenokarcinom genetika   MeSH
• běloši genetika   MeSH
• celogenomová asociační studie * MeSH
• dospělí MeSH
• genetická predispozice k nemoci MeSH
• genotyp MeSH
• homeostáza telomer genetika   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus MeSH
• kouření epidemiologie   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokus kvantitativního znaku MeSH
• mapování chromozomů MeSH
• nádory plic epidemiologie   etnologie   genetika   MeSH
• senioři MeSH
• zdraví rodiny MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• metaanalýza MeSH