Fedratinib představuje účinnou a dobře tolerovanou možnost léčby pro pacienty s myeloproliferativním onemocněním ve stadiu fibrózy, a to jak v první, tak ve druhé linii terapie. Fedratinib stejně jako ruxolitinib patří do skupiny JAK inhibitorů. Odlišnost těchto léčiv tkví zejména v účinnosti u trombocytopenických pacientů a také v profilu možných nežádoucích účinků. Naše dvě kazuistiky demonstrují využití fedratinibu v terapii symptomatické primární myelofibrózy i postpolycytemické myelofibrózy a ukazují výbornou toleranci i účinnost této terapie.
Fedratinib is a potent and well-tolerated treatment option for patients with myeloproliferative neoplasms in fibrotic stage. It can be administered both in first and second line of treatment. Both fedratinib and ruxolitinib are JAK inhibitors but differ from each other in thrombocytopenic patients’ therapy efficacy and potential side effects profile. Our two case reports demonstrate fedratinib use in therapy of symptomatic primary myelofibrosis and postpolycytemic myelofibrosis with excellent tolerance and treatment results.
Advancements in genomics are transforming the clinical management of chronic myeloid leukemia (CML) toward precision medicine. The impact of somatic mutations on treatment outcomes is still under debate. We studied the association of somatic mutations in epigenetic modifier genes and activated signaling/myeloid transcription factors (AS/MTFs) with disease progression and treatment failure in patients with CML after tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy. A total of 394 CML samples were sequenced, including 254 samples collected at initial diagnosis and 140 samples taken during follow-up. Single-molecule molecular inversion probe (smMIP)-based next-generation sequencing (NGS) was conducted targeting recurrently mutated loci in 40 genes, with a limit of detection of 0.2%. Seventy mutations were detected in 57 diagnostic samples (22.4%), whereas 64 mutations were detected in 39 of the follow-up samples (27.9%). Carrying any mutation at initial diagnosis was associated with worse outcomes after TKI therapy, particularly in AS/MTF genes. Patients having these mutations at initial diagnosis and treated with imatinib showed higher risks of treatment failure (hazard ratio, 2.53; 95% confidence interval, 1.13-5.66; P = .0239). The adverse prognostic impact of the mutations was not clear for patients treated with second-generation TKIs. The multivariate analysis affirmed that mutations in AS/MTF genes independently serve as adverse prognostic factors for molecular response, failure-free survival, and progression risk. Additionally, there was an observable nonsignificant trend indicating a heightened risk of progression to advanced disease and worse overall survival. In conclusion, mutations in the AS/MTF genes using smMIP-based NGS can help identify patients with a potential risk of both treatment failure and progression and may help upfront TKI selection.
- MeSH
- chronická myeloidní leukemie * genetika farmakoterapie mortalita diagnóza MeSH
- dospělí MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mutace * MeSH
- prognóza MeSH
- progrese nemoci MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- signální transdukce MeSH
- transkripční faktory genetika MeSH
- výsledek terapie MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladý dospělý MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- chronická nemoc MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy MeSH
- lidé MeSH
- myeloidní leukemie * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
Overall survival of patients classified according to the European LeukemiaNet 2020 classification. Chronic phase (CP), accelerated phase (AP), blast crisis (BC), low risk (LR), intermediate risk (IR), high risk (HR).
- MeSH
- blastická krize farmakoterapie MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- inhibitory proteinkinas terapeutické užití MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
Pokrok v terapii chronické myeloidní leukemie vedl k zásadnímu zlepšení prognózy pacientů s tímto onemocněním a k prodloužení délky života prakticky na roveň zdravých vrstevníků. Tato revoluční změna je spojena s objevem imatinibu, následovaného dalšími inhibitory tyrosinkináz (tyrosine kinase inhibitor, TKI) druhé a třetí generace: dasatinibem, nilotinibem, bosutinibem a ponatinibem. Mechanismem účinku všech zmíněných přípravků je jejich vazba do ATP vazebné domény konstitutivně aktivované kinázy BCR: ABL1 a její následná inhibice. Tyrosinkinázové inhibitory však ovlivňují i jiné kinázy a toto „off-target" působení je často skloňováno jako jedna z možných příčin nežádoucích účinků. Kromě toxicity léčby je závažným problémem vznik rezistence na ni, přičemž jejím nejlépe prozkoumaným mechanismem jsou mutace v ATP vazebné doméně. Jako jedno z možných řešení jak intolerance terapie TKI, tak selhání jejího účinku se nabízí i nejnovější přípravek, asciminib, působící odlišně, tj. vazbou do myristoylové kapsy s následnou alosterickou inhibicí kinázy BCR: ABL1. Cestě přípravku do klinické praxe i jeho současnému postavení v terapii pacientů s chronickou myeloidní leukemií se věnuje následující text.
Progress in the chronic myeloid leukemia therapy has led to a significant improvement in the prognosis of this disease, with an increasing life-expectancy comparable to that of healthy peers. This revolutionary change can be attributed to the discovery of imatinib, followed by the development of second and third-generation tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as dasatinib, nilotinib, bosutinib, and ponatinib. The drugs act by binding to the constitutively activated BCR: ABL1 kinase ATP-binding domain, which results in its inhibition. However, they also affect other kinases, and this off-target effect is often mentioned as one of the causes of TKI adverse events. Additionally, mutations in the ATP-binding domain are a well-known and extensively studied mechanism of resistance to these TKI. Possible solution both for TKI intolerance and failure is represented by the latest drug, asciminib, which acts differently by binding to the myristoyl pocket and subsequent allosteric inhibition of the BCR:ABL1 kinase. The following text focuses on its path to clinical practice and its current role in the therapy of patients with chronic myeloid leukemia.
Léčba chronické myeloidní leukemie doznala v posledních 20 letech dramatických změn spojených s uvedením prvního inhibitoru tyrozinkináz imatinibu do klinické praxe, a představuje tak jeden z největších úspěchů nejen hematologické, ale i celé onkologie. Imatinib byl následován dalšími inhibitory tyrozinkináz druhé a třetí generace (nilotinib, dasatinib, bosutinib a ponatinib), díky nimž se délka života pacientů s nově diagnostikovanou chronickou myeloidní leukemií prakticky neliší od délky života zdravých vrstevníků. S touto často celoživotní léčbou mohou ale být spojeny nežádoucí účinky, které jsou v ojedinělých případech i život ohrožující. Do kategorie závažných nežádoucích účinků zahrnujeme i nežádoucí účinky cévní, jejichž výskyt v klinických studiích variuje v širokém rozmezí 0,32–47,8 % pacientů, nejčastěji při terapii nilotinibem a ponatinibem. Jejich výskyt v rutinní klinické praxi v České republice byl hodnocen v retrospektivní analýze dat z databáze INFINITY. Ve sledovaném období byla chronická myeloidní leukemie diagnostikována u 1 029 pacientů, validní záznamy pro analýzu mělo 1 007 z nich, z toho v chronické fázi jich bylo 964 (95,7 %). Ve skupině pacientů diagnostikovaných v chronické fázi byl během léčby inhibitory tyrozinkináz zjištěn alespoň jeden cévní nežádoucí účinek u 82 pacientů (8,5 %) a podle očekávání se nejčastěji vyskytovaly u pacientů užívajících nilotinib (10,8 %) a ponatinib (8,3 %). Při léčbě první linie se vyskytl alespoň jeden cévní nežádoucí účinek u 60 pacientů (6,3 %). Při přímém porovnání imatinibu a nilotinibu v první linii byl zaznamenán signifikantně častější výskyt kardiovaskulárních (2,6 vs. 7,2 %; p = 0,013), cerebrovaskulárních (1,4 vs. 4,8 %; p = 0,019) i periferních vaskulárních nežádoucích účinků (0,2 vs. 4,0 %; p = 0,001) při léčbě nilotinibem. Předkládaná práce nabízí detailnější pohled na výskyt cévních nežádoucích účinků u pacientů s chronickou myeloidní leukemií léčených inhibitory tyrozinkináz v klinické praxi v České republice ve srovnání s dostupnými literárními údaji.
The introduction of the first tyrosine kinase inhibitor imatinib into clinical practice has been associated with dramatical change in chronic myeloid leukaemia treatment over the past 20 years. It represents one of the biggest achievements in haematology and oncology per se. Imatinib was followed by second- and third generation tyrosine kinase inhibitors (nilotinib, dasatinib, bosutinib and ponatinib) resulting in newly diagnosed chronic myeloid leukaemia patients having almost the same life expectancy as the general population. Nevertheless, this often-lifelong treatment can be associated with side effects, which in extraordinary cases may be life threatening. Vascular adverse events are also included among such serious adverse events and their incidence varies over a wide range from 0.32–47.8%, most frequently in association with nilotinib or ponatinib treatment. Their incidence in daily clinical practice in the Czech Republic was evaluated in a retrospective analysis of the INFINITY database. From January 2005 to August 2020, chronic myeloid leukaemia was diagnosed in 1029 patients, with 1007 having valid records for analysis. Of these, 964 patients were in chronic phase. At least one vascular adverse event occurred in 82 patients (8.5%) in chronic phase during tyrosine kinase inhibitors therapy, most frequently in patients receiving nilotinib (10.8%) and ponatinib (8.3%). During first-line tyrosine kinase inhibitor treatment, 60 patients (6.3%) experienced at least one vascular adverse event. In direct comparison of first line imatinib and nilotinib therapy, we found a significantly higher incidence of cardiovascular (2.6 vs. 7.2%; P = 0.013), cerebrovascular (1.4 vs. 4.8%; P = 0.019), and peripheral vascular adverse events (0.2 vs. 4.0%; P = 0.001) in nilotinib treated patients, respectively. This paper offers a more detailed overview of vascular adverse event incidence in patients with chronic myeloid leukaemia treated with tyrosine kinase inhibitors in clinical practice in the Czech Republic and its comparison with available literature.
- Klíčová slova
- cévní nežádoucí účinky,
- MeSH
- chronická myeloidní leukemie * farmakoterapie MeSH
- inhibitory tyrosinkinasy * škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- nežádoucí účinky léčiv MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Leukopenie je v klinické praxi častým nálezem definovaným poklesem absolutního počtu leukocytů pod 4 x io9/l. Většinou pod leukopenií rozumíme neutropenii (absolutní počet pod 2 x 109/l), ale můžeme se setkat i s klinicky významnou lymfopenií (absolutní počet pod 0,6 x io9/l). Leukopenie může být izolovaným nálezem v krevním obraze nebo je přítomna v kombinaci s dalšími cytopeniemi. Ovlivňuje-li vyvolávající patologický proces víceré linie krvetvorby a je přítomna také anemie a trombocytopenie, stav nazýváme pancytopenií. Diferenciální diagnostika pacientů s leukopenií a pancytopenií vyžaduje komplexní přístup, s ohledem na široké spektrum možných vyvolávajících příčin. V následujícím článku uvádíme přehled možných příčin leukopenie a pancytopenie, a také rady, jak v diagnostice těchto stavů postupovat. Na závěr uvádíme několik příkladů z hematologické praxe ve formě kazuistik.
Leucopenia is a common laboratory finding defined as an absolute leucocyte count under 4 x 109/L. In general, under leukopenia we aimed neutropenia (absolute neutrophil count under 2 x 109/l), but lymphopenia is also a clinically relevant condition neutropenia (absolute count under 0,6 x io9/l). Leucopenia may present as isolated finding, or in combination with other cytopenias. In pancytopenia, pathological process involves several lines of hematopoiesis, and anemia and thrombocytopenia are also present. Differential diagnostics of leucopenia and pancytopenia is broad, and complex approach to patient is needed. This article review common causes of leucopenia and pancytopenia and give basic advice on how to investigate such patients. Finally we present case reports from hematologist praxis.
Chronická myeloidní leukemie se ve vzácných případech může v době stanovení diagnózy manifestovat venookluzivním priapismem. Management tohoto stavu může být svízelný, vyžaduje multidisciplinární přístup a ani promptní terapie není zárukou, že se v průběhu účinné hematoonkologické terapie neobjeví rekurence, jejíž příčina může tkvět v odlišném patofyziologickém mechanismu. Kazuistika demonstruje venookluzivní priapismus v době diagnózy chronické myeloidní leukemie, jeho iniciální terapii, další management a komplikace u pacienta s jinak relativně nekomplikovaným průběhem onemocnění.
At the time of diagnosis, chronic myelogenous leukemia (CML) may rarely manifest itself with priapism. Therapy of this condition might be challenging, as it requires multidisciplinary approach at the time of diagnosis as well as later, during effective hemato-oncological treatment, when it can be recurrent due to different pathophysiological mechanisms. This clinical case report demonstrates initial management of veno-occlusive priapism, ongoing therapy and its complications in otherwise rather non-complicated CML patient.
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
- Publikační typ
- abstrakt z konference MeSH
