Lipoproteín(a) [Lp(a)] má štrukturálnu podobnosť s LDL-cholesterolom, ale líši sa od neho tým, že obsahuje glykoproteín apolipoproteín(a) [apo(a)]. Vďaka svojim protrombotickým a prozápalovým vlastnostiam je Lp(a) nezávislým rizikovým faktorom pre aterosklerózou podmienených kardiovaskulárnych ochorení (ASKVO) a aortálnu stenózu. Hladiny Lp(a) sú prevažne geneticky podmienené, pričom približne 20–25 % svetovej populácie má hladiny ≥ 50 mg/dl (alebo ≥ 125 nmol/l). Zmena životného štýlu a diétne opatrenia majú na hladiny Lp(a) len minimálny alebo žiadny vplyv. V súčasnosti je lipoproteínová aferéza jedinou schválenou liečbou zvýšených hladín Lp(a). Táto metóda je však pre pacienta časovo náročná a jej účinnosť je len mierna. Napriek veľkej snahe vyvinúť optimálnu farmakologickú intervenciu za účelom zníženia hladín Lp(a) a s tým súvisiaceho kardiovaskulárneho (KV) rizika, majú existujúce liečivá len obmedzenú účinnosť pri redukcii Lp(a). Hoci statíny zostávajú na účely zníženia hladín LDL-cholesterolu metódou prvej voľby, nepreukázali zníženie rizika ASKVO spojeného s Lp(a). Lieky ako alirokumab, evolokumab a inklisiran dokážu znížiť hladiny Lp(a) o 20–25 %, ale nie je jasné, ako sa tento pokles premieta do zníženia rizika ASKVO sprostredkovaného Lp(a). Niacín taktiež znižuje hladiny Lp(a), avšak jeho účinnosť v redukcii súvisiacich rizík je nejasná a jeho vedľajšie účinky obmedzujú jeho široké používanie. Odporúčania na skríning a manažment vysokých hladín Lp(a) sa značne líšia naprieč národnými a medzinárodnými odporúčaniami. Medzi nové liečby zamerané na Lp(a) patria 3 skúmané zlúčeniny: malé interferujúce RNA agens (olpasiran a SLN360) a antisense oligonukleotid (pelacarsen/pelakarsen). Tieto lieky fungujú tak, že blokujú transláciu mediátorovej RNA pre apo(a), ktorý je kľúčovou súčasťou Lp(a), a tým výrazne znižujú jeho produkciu v pečeni. Táto prehľadová práca si kladie za cieľ opísať súčasné odporúčania pre skríning a manažment zvýšenej hladiny Lp(a), zhodnotiť účinky dostupných liekov na zníženie jeho hladín a preskúmať potenciál nových liečebných postupov zameraných na Lp(a).
Lipoprotein(a), or Lp(a), shares structural similarities with low-density lipoprotein (LDL) but is distinct because it includes the glycoprotein apolipoprotein(a) [apo(a)]. Due to its roles in promoting thrombosis and inflammation, Lp(a) is recognized as an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease (ASCVD) and aortic valve stenosis. Lp(a) levels are predominantly determined by genetics, with approximately 20%–25% of the global population having levels ≥ 50 mg/dL (or ≥ 125 nmol/L). Lifestyle and dietary changes have minimal or no impact on Lp(a) levels. Currently, lipoprotein apheresis is the only approved treatment for elevated Lp(a). However, this approach is time-consuming for patients and provides only moderate efficacy. While there is considerable interest in pharmacological strategies to lower Lp(a) levels and mitigate associated risks, existing lipid-lowering treatments show limited success in reducing Lp(a). Although statins remain the first-line therapy for lowering LDL cholesterol, they have not demonstrated a reduction in Lp(a)-related ASCVD risk. Medications like alirocumab, evolocumab, and inclisiran can reduce Lp(a) levels by 20–25%, but it is unclear how these reductions translate into lower Lp(a)-mediated ASCVD risk. Niacin also lowers Lp(a) levels, though its role in reducing associated risks is uncertain, and side effects limit its widespread use. Guidelines for screening and managing high Lp(a) levels vary significantly across national and international recommendations. Emerging therapies targeting Lp(a) include three investigational compounds: small interfering RNA (siRNA) agents (olpasiran, SLN360) and an antisense oligonucleotide (pelacarsen). These treatments work by blocking the translation of messenger RNA (mRNA) for apo(a), a critical component of Lp(a), thus significantly reducing its production in the liver. This review aims to outline current screening and management recommendations for elevated Lp(a), evaluate the impact of existing lipid-lowering therapies on Lp(a), and explore the potential of new treatments targeting Lp(a).
- MeSH
- hypolipidemika aplikace a dávkování farmakologie klasifikace MeSH
- kardiovaskulární nemoci * farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- LDL-cholesterol krev účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- lipoprotein (a) * farmakologie krev účinky léků MeSH
- rizikové faktory kardiovaskulárních chorob MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Penetrujúci aterosklerotický vred (PAU) predstavuje druh ulceróznej lézie, ktorá narúša vnútornú elastickú vrstvu cievy, čo vedie k akumulácii hematómu vo vnútornej stene aorty (1). PAU obvykle vzniká v pokročilých aterosklerotických léziách, častejšie u osôb staršieho veku so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom. Vývoj PAU variuje a môže viesť ku komplikáciám, akými sú intramurálny hematóm, disekcia či pseudoaneuryzma (PSA) (2). V prípade, že ulcerózna lézia prenikne cez adventíciu, môže to viesť k život ohrozujúcemu krvácaniu. V tejto kazuistike predstavujeme prípad 66-ročného pacienta s anamnézou non-Hodgkinovho lymfómu, ktorý vyhľadal lekársku pomoc pre tri týždne trvajúcu dýchavičnosť, periférne opuchy, závraty a nízky krvný tlak. Lekárske vyšetrenie odhalilo prítomnosť perikardiálneho výpotku vedúceho k rozvoju tamponády, ktorá si vyžiadala perikardiocentézu. Štyri dni po odstránení perikardiálneho drénu došlo k recidíve tamponády s úspešným kardiochirurgickým výkonom. Napriek tomu pacient o niekoľko dní neskôr exitoval v dôsledku zastavenia srdca. Pitva odhalila dovtedy asymptomatickú PSA v ascendentnej aorte, ktorá vznikla, podľa všetkého, na podklade PAU. Ruptúra PSA počas odstránenia perikardiálneho drénu viedla k fatálnemu krvácaniu do priestoru perikardu.
A penetrating atherosclerotic ulcer (PAU) is a type of ulcerative lesion that breaches the internal elastic lamina, allowing for the formation of a hematoma within the medial wall of the aorta (1). PAUs typically occur in advanced atherosclerotic lesions and are more commonly observed in elderly individuals with a higher cardiovascular risk. The clinical course of PAUs can vary and may involve complications such as intramural hematomas, dissection, and pseudoaneurysms (PSA) (2). If the ulcerative lesion extends through the adventitia, it can lead to a life-threatening bleeding, necessitating careful management of PAUs. We report the case of a 66-year-old patient with a known history of non-Hodgkin's lymphoma who presented to the hospital with shortness of breath, peripheral edema, vertigo, and low blood pressure persistent for the last three weeks. During hospitalization, investigations revealed the presence of pericardial effusion. On the same day, the patient experienced hemodynamic instability with cardiac tamponade, requiring pericardiocentesis. Four days after drain removal, there was a recurrence of cardiac tamponade, which was successfully managed with surgical intervention. Unfortunately, the patient passed away a few days later due to cardiac arrest. During autopsy, by then a clinically asymptomatic PSA was discovered in the ascending aorta, resulting from a PAU. The rupture of PSA was responsible for the fatal bleeding into the pericardial space during the drain removal procedure.
Úvod a cíl práce: Digoxin je nejstarší lék užívaný v léčbě systolického srdečního selhání. Je rovněž účinný v kontrole nadměrného komorového rytmu v přítomnosti předsíňových arytmií. Terapeutické monitorování hladin léčiv (TDM) se stalo integrální součástí jeho preskripce, umožňující optimalizovat terapii a redukovat incidenci toxicity. Od roku 1991 se MwPharm (Mediware, Groningen, Nizozemsko / Praha, Česká republika) používá pro farmakokinetické a farmakodynamické (PK/PD) modelování v rámci TDM, digoxin nevyjímaje. První verze pro Windows se širším spektrem modelů byla vydána v roku 2014 jako reakce na horší podporu DOS verze na novějších verzích operačního systému Windows. Po jeho vydání se společnost rozhodla dále DOS verze nevyvíjet, přestože je celosvětově s úspěchem používaná. Cílem této studie bylo porovnat použitelnost DOS a Windows verze (WIN) MwPharm a kvalitu jejich predikce v rámci TDM digoxinu.Metodika: Do studie bylo zahrnuto 29 pacientů (23 se srdečním selháním léčeným kombinací více léčiv, 4 s fibrilací síní, 1 tě hotná žena léčená pro tachykardii plodu, 1 dítě s Fallotovou tetralogií), kteří byly digoxinem léčení po dobu alespoň 1 měsíce. Všichni pacienti užívali digoxin (Digoxin Léčiva®️, Zentiva, Praha, Česká republika) jednou denně ve střední dávce 0,125 mg (rozpětí 0,063–0,250 mg). Terapeutické rozmezí digoxinu bylo stanoveno v rozmezí 0,5–2,0 μg/l dle požadavků výrobce. Obě verze MwPharm (DOS verze – MwPharm 3.30, Windows verze – MwPharm++ 1.3.5) byly použity pro parametrizaci populačního PK modelu. Sérové koncentrace digoxinu (SDC) byly opakovaně vyšetřeny, a taky byly srovnány rozdíly mezi změřenými a vypočtenými hodnotami predikovanými oběma modely, včetně predikční chyby (%PE). Výsledky: SDC byly stanoveny u 29 pacientů (67±20 let, 72±27 kg). WIN, ve srovnání s DOS, užívalo nižší konstantu rychlosti absorpce (ka) (0,61 vs. 2,5), absolutní biologickou dostupnost (F) (0,65 vs 0,7), celkovou plazmatickou clearance (CL) (6,11 vs. 6,45 L/h) a extrarenální frakci (fe) (0,771 vs. 0,783). Individuální parametry vypočteny WIN byly také nižší – distribuční objem (V) (317 vs. 354 l), renální frakce (fr) (0,62 vs. 0,88), extrarenální frakce (fe) (0,55 vs. 0,63) a eliminační poločas (t 1/2) (59,4 vs. 62,7 h). Všechny hodnoty predikovány WIN byly mírně nižší, ale nesignifikantní. Byla pozorovaná úzká korelace mezi predikovanými a změřenými koncentracemi (Pearsonův korelační koeficient: 0,008 vs. 0,314, oba P<0,0001) a mezi SDC predikovanými oběma modely (0,013, P<0,0001). Jejich % PE byla rovněž srovnatelná ( 0,43). Závěr: Současná verze softvéru MwPharm určená pro operační systém Windows může být využívána stejně s populární, dlou hodobě používanou, ale v současnosti nepodporovanou verzi pro DOS.
Background and objectives: Digoxin is the oldest drug indicated for the treatment of systolic heart failure (HF). It is also useful in controlling excessive ventricular rate in the presence of atrial arrhythmias. Therapeutic drug monitoring (TDM) has become an integral part of its prescription, allowing to optimize therapy and to reduce the incidence of toxicity. Since 1991, the MwPharm software package (Mediware, Groningen, The Netherlands / Prague, Czech Republic) has been used for pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK/PD) modelling in TDM, including digoxin. First Windows version with a broader spectrum was released in 2014, as a reaction of worse support of the DOS background on later versions of Windows. After its release, the company had decided to not develop DOS versions anymore, even though they are globally used with success. The aim of this study was to compare the usefulness of DOS and Windows version (WIN) of the MwPharm, and their prediction quality in TDM of digoxin.Materials and methods: 29 patients (23 with multidrug treated systolic HF, 4 with atrial fibrillation, 1 pregnant woman treated due to fetus tachycardia, 1 infant with Tetralogy of Fallot) who were treated for > 1 month with digoxin were eligible for inclusion. Patients received digoxin (Digoxin Léčiva®️, Zentiva, Prague, Czech Republic) in a median dose 0.125 mg (range 0.063–0.250 mg) once daily. The therapeutic range for digoxin was established at 0.5–2.0 μg/l, according to manufacturer requirements. Both MwPharm versions (DOS version – MwPharm 3.30, Windows version – MwPharm++ 1.3.5) were used to parameterize the po pulation PK model. Serum digoxin concentrations (SDC) were repeatedly examined and the differences between measured and calculated values predicted by both versions, including the percentage prediction error (%PE), were compared.Results: SDC were obtained from 29 patients (mean age 67±20 years, body weight 72±27 kg). WIN, compared to DOS, used lower constants for absorption rate constant (ka) (0.61 vs 2.5), absolute bioavailability (F) (0.65 vs 0.7), total plasma clearance (CL) (6.11 vs 6.45 L/h), and extrarenal fraction (fe) (0.771 vs 0.783). Individual parameters calculated by WIN were consequently also lower – volume of distribution (V) (317 vs 354 l), renal fraction (fr) (0.62 vs 0.88), extrarenal fraction (fe) (0.55 vs 0.63), and elimination half life (t1/2) (59.4 vs 62.7 h). All values predicted by WIN were slightly lower but not significant. There was a close correlation between predicted and measured concentrations (Pearson’s correlation coefficient: 0.008 vs 0.314, both P < 0.0001), and between SDCs predicted by both models (0.013, P < 0.0001). Their %PE was comparable ( 0.43), too.Conclusions: Actually used Windows version of the MwPharm software can be used for TDM interchangeably with popular, long term used, but in these times unsupported DOS version.
