Advanced metastatic colorectal cancer (CRC) with deficient DNA mismatch repair (MMR-d), or immune-hot CRCs, show significantly improved clinical outcomes compared to MMR-proficient (MMR-p), or immune-cold CRCs. While the prior represents about 5% of all CRCs, the latter represent 95% and are characterized by low immunogenicity. This study investigates bis-diethyldithiocarbamate (CuET), a novel anticancer compound, and its impact on the colorectal cancer tumor microenvironment (TME). CuET is shown to convert immunologically inactive tumors into hotbeds of antitumor immune responses, marked by increased lymphocyte infiltration, heightened cytotoxicity of natural killer (NK) and T cells, and enhanced non-self recognition by lymphocytes. The potent anticancer cytotoxicity and in vivo safety and efficacy of CuET are established. In summary, CuET transforms the colorectal cancer TME, bolstering NK and T cell cytotoxicity and refining tumor cell recognition through non-classical activation via the NKG2D/NKG2DL axis. This study unveils a novel mechanism of action for CuET: a potent immunomodulator capable of turning cold tumors hot.
- MeSH
- buňky NK imunologie účinky léků metabolismus MeSH
- dithiokarb * farmakologie MeSH
- kolorektální nádory * farmakoterapie imunologie metabolismus patologie MeSH
- lektinové receptory NK-buněk - podrodina K * metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- měď MeSH
- myši MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- nádorové mikroprostředí * účinky léků imunologie MeSH
- protinádorové látky farmakologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Východiska: Přestože je bevacizumab prvním biologickým léčivem schváleným pro léčbu metastatického kolorektálního karcinomu (mCRC), neexistuje žádný zavedený DNA biomarker, který by zlepšil jeho účinnost a personalizoval léčbu. Materiál a metody: Sledováno bylo 30 pacientů s mCRC na terapii bevacizumabem (15 s dobrou odpovědí a 15 se špatnou odpovědí) z Fakultní nemocnice Olomouc. Pro analýzu variací v počtu kopií genů (copy number variation – CNV) byly použity vzorky FFPE a OncoScan FFPE Assay Kit, který zachycuje přibližně 900 nádorových genů. Výsledky: Ve skupině dobře reagujících pacientů bylo jako potenciálně významné pozitivní prediktivní nádorové biomarkery léčby bevacizumabem identifikováno 102 genů (klasifikovaných jako ATPázy, typ AAA, neuronální přenos signálu, regulace transkripce a domény typu PH superior). Ve špatně reagující skupině bylo identifikováno 74 potenciálně negativních prediktivních genů (klasifikovaných jako galektiny, signální dráha Jak-STAT, kaskáda MAPK, diferenciace a doména asociovaná s F-boxem). Závěr: V pilotní studii jsme našli slibné biomarkery variace počtu kopií odpovědi na bevacizumab v FFPE vzorcích nádorů pacientů s mCRC. Validační fáze by měla být zaměřena zejména na geny spojené s angiogenezí (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36 a MYC), tumorigenezí (DVL1) a proliferací tumoru (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10 a MAP4K1).
Background: Despite bevacizumab being the first biological agent approved for the treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC), there is not any established DNA biomarker to improve its efficacy and personalize the treatment. Materials and methods: Thirty patients with mCRC on bevacizumab therapy (15 with a good response and 15 with a poor response) from the University Hospital Olomouc were followed. Formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) samples were used for copy number variation (CNV) analysis using the OncoScan FFPE Assay Kit in order to capture approx. 900 tumor genes. Results: In the group of good responding patients, 102 genes (classified as ATPases, type AAA, neuronal signal transmission, regulation of transcription, and superior domain PH type), potentially significant positive predictive tumor biomarkers of bevacizumab treatment, were found. In the poorly responding group, 74 potentially negative predictive genes (classified as galectines, Jak-STAT signalling pathway, MAPK cascade, differentiation, and F-box associated domain) were identified. Conclusion: In the pilot study, we found promising copy number variation biomarkers of bevacizumab response in FFPE samples of mCRC patients. The validation phase should be focused especially on the genes associated with angiogenesis (AGRN, MAPK8, ARHGAP22, LGALS13, LGALS4, ZFP36, and MYC), tumorigenesis (DVL1), and tumor proliferation (IFNL1, IFNL2, IFNL3, MAP3K10, and MAP4K1).
- MeSH
- bevacizumab aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- kolorektální nádory * diagnóza farmakoterapie genetika patologie MeSH
- lidé MeSH
- metastázy nádorů farmakoterapie MeSH
- mutační analýza DNA metody MeSH
- nádorové biomarkery analýza genetika MeSH
- pilotní projekty MeSH
- protinádorové látky imunologicky aktivní aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- variabilita počtu kopií segmentů DNA MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
Umělá plicní ventilace se využívá k udržení dodávky kyslíku do organismu a odvodu oxidu uhličitého z organismu v případech, kdy je utlumená či nedostatečná spontánní ventilace pacienta. Jedním z typů umělé plicní ventilace, který se značně liší od konvenčních režimů umělé plicní ventilace, je vysokofrekvenční oscilační ventilace. Vysokofrekvenční oscilační ventilace se využívá zejména v těžkých případech syndromu akutní dechové tísně, nicméně konkrétní cílová skupina oscilační ventilace není dosud dobře popsána. Pro studium oscilační ventilace byl navržen fyzický model plic podle jejich morfologického popisu, který byl využit pro studium vlivu mechanických vlastností plic na dodávku dechového objemu do plic při využití vysokofrekvenční oscilační ventilace. Rezistance dýchacích cest značně ovlivňuje dechový objem při vysokofrekvenční oscilační ventilaci, zatímco efekt snížené alveolární poddajnosti na dechový objem je prakticky zanedbatelný.
Mechanical lung ventilation is used for a delivery of the oxygen into the organism and removal of carbon dioxide from the organism in cases where the spontaneous breathing of the patient is inhibited or insufficient. High-frequency oscillatory ventilation is quite different from conventional regimens of mechanical ventilation. High-frequency oscillatory ventilation is used mainly for the patient with severe acute respiratory distress syndrome, however concrete target group of the patient is not clearly defined. The model of the lungs according to its morphological description is designed for studying of the high-frequency oscillatory ventilation. The effect of the mechanical properties of the lungs, airway resistance and alveolar compliance upon the delivery of tidal volume is studied for high-frequency oscillatory ventilation. Resistance of the airways significantly affects the tidal volume in high-frequency oscillatory ventilation whereas the effect of the decrease of the alveolar compliance is almost negligible.
- MeSH
- biologické modely MeSH
- mechanika dýchání fyziologie MeSH
- plicní alveoly fyziologie MeSH
- poddajnost plic fyziologie MeSH
- rezistence dýchacích cest * fyziologie MeSH
- syndrom dechové tísně patofyziologie MeSH
- vysokofrekvenční ventilace * metody přístrojové vybavení MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
