Východiská: Imunoterapia s využitím inhibítorov imunitných kontrolných bodov (immune checkpoint inhibitors – ICIs) ohlásila novú éru v liečbe pokročilého triple-negatívneho karcinómu prsníka (TNBC). Avšak v značnej časti pacientov s TNBC je klinický dopad liečby ICIs nepredvídateľný a vhodné biomarkery identifikujúce nádory citlivé na imunoterapiu sú veľmi potrebné. V súčasnosti klinicky najviac relevantné prediktívne biomarkery účinnosti ICIs predstavuje imunohistochemická analýza expresie ligandu 1 programovanej bunkovej smrti (PD-L1), hodnotenie tumor infiltrujúcich lymfocytov (TIL) v nádorovom mikroprostredí (tumor microenvironment – TME) a vyšetrenie nádorovej mutačnej nálože (tumor mutational burden – TMB). Nové biomarkery súvisiace s aktiváciou signálnej dráhy transformačného rastového faktora beta, s receptorom 1 domény diskoidínu a s trombospondínom 1, ako aj mnohé ďalšie celulárne a molekulárne faktory prítomné v TME, predstavujú potenciálne prediktory účinnosti ICIs využiteľné v budúcnosti. Cieľ: V predkladanom prehľadovom článku sumarizujeme súčasné poznatky o regulácii PD-L1 a o prediktívnej hodnote TIL a s nimi súvisiacimi celulárnymi a molekulárnymi komponentmi prítomnými v systéme TME v TNBC. Tiež sa venujeme TMB a novým biomarkerom s potenciálnou úlohou v predikcii účinnosti ICI a pokúsime sa načrtnúť nové terapeutické stratégie.
Background: Immunotherapy by using immune checkpoint inhibitors (ICIs) heralded a new era in the treatment of patients with advanced triple-negative breast cancer (TNBC). Nevertheless, in a substantial proportion of TNBC patients, the clinical outcomes of ICIs treatment remain unpredictable and proper biomarkers to identify tumors sensitive to immunotherapy are urgently needed. Currently, the most clinically relevant biomarkers used to predict efficacy of ICIs in patients with advanced TNBC remain the immunohistochemical analysis of programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression, the assessment of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) present in the tumor microenvironment (TME), and the evaluation of the tumor mutational burden (TMB). Emerging biomarkers related to activation of the transforming growth factor beta signaling pathway, the discoidin domain receptor 1, and thrombospondin-1 as well as other cellular and molecular factors present within TME, have the potential to be utilized as predictors of response to ICIs in the future. Purpose: In this review, we summarize the current knowledge of mechanisms regulating PD-L1 expression, of the predictive value of TILs as well as of associated cellular and molecular components present in the TME in TNBC. Furthermore, TMB and emerging biomarkers with potential value in predicting efficacy of ICIs are discussed, and new therapeutic strategies will be outlined.
- MeSH
- imunoterapie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- triple-negativní karcinom prsu * diagnóza terapie MeSH
- tumor infiltrující lymfocyty MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Východiská: Inhibítory imunitných kontrolných bodov (ICI) blokujúce signálnu dráhu proteínu 1 programovanej smrti (PD-1), dramaticky zlepšili prežívanie pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC). Imunohistochemická analýza expresie ligandu 1 programovanej smrti (PD-L1) je toho času najviac využívaným a klinicky validovaným biomarkerom predikujúcim efektívnosť ICI u pacientov s NSCLC, ale sám o sebe predstavuje nedokonalý nástroj. Signálna dráha PD-1 je poprepájaná s početnými celulárnymi ako aj molekulárnymi faktormi prítomnými v nádorovom mikroprostredí (TME) v NSCLC. Celulárne faktory, ktoré sa podieľajú na regulácii expresie PD-L1 v NSCLC sú pripisované aktivite nádor infiltrujúcich lymfocytov a s nádorom asociovanými fibroblastmi. Vnútorné molekulárne faktory, ktoré majú vplyv na úroveň expresie PD-L1 v NSCLC, sú asociované s prítomnosťou onkogénnych driver mutácií v génoch receptora epidermálneho rastového faktora a v homológu virového onkogénu Kirsten rat sarcoma a s translokáciami vedúcimi k prestavbe kinázy anaplastického lymfómu. Okrem toho, na úroveň expresie PD-L1 v NSCLC môže mať vplyv aj stimulácia hypoxických signálnych dráh a aktivácia transformujúceho rastového faktora beta 1. Hlbšie pochopenie zložitých mechanizmov regulujúcich expresiu PD-L1 je nevyhnutné, aby bolo v budúcnosti možné ušiť na mieru terapiu s použitím ICI u pacientov s pokročilým NSCLC. Cieľ: V predkladanom prehľadovom článku prezentujeme súhrn kľúčových faktorov podieľajúcich sa na regulácii expresie PD-L1 v rámci TME v NSCLC, ktoré sú a potenciálne môžu byť využívané za účelom zlepšenia účinnosti imunoterapie, ktorá blokuje signálnu dráhu PD-1.
Background: Immune checkpoint inhibitors (ICI) targeting the programmed cell death protein 1 (PD-1) signaling pathway have dramatically improved the clinical outcomes of oncological patients having advanced non-small cell lung carcinoma (NSCLC). The immunohistochemical analysis of programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression remains the most widely used and clinically validated biomarker predicting efficacy of ICI in NSCLC patients, but it represents in isolation an imperfect tool. The PD-1 axis is intricately coupled with numerous cellular and molecular factors within the tumor microenvironment (TME) of NSCLC. Cellular factors implicated in the regulation process of PD-L1 expression in NSCLC are related to the activity of tumor infiltrating lymphocytes and cancer associated fibroblasts. Intrinsic molecular factors which affect the level of PD-L1 expression are associated with the presence of oncogenic driver mutations in the Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog and epidermal growth factor receptor genes and to rearrangements in the anaplastic lymphoma kinase. Furthermore, activation of hypoxic signaling pathways and the transforming growth factor beta 1 axis can have an impact on the level of PD-L1 expression in NSCLC. A deeper understanding of the complex mechanisms regulating PD-L1 expression is necessary to tailor the treatment with ICI in patients with advanced NSCLC. Purpose: In this review, we present an overview of key factors underlying the regulation of PD-L1 expression within the TME of NSCLC, which are, and potentially can be, exploited to improve the outcomes of immunotherapy targeting the PD-1 axis.
- MeSH
- antigeny CD274 MeSH
- antigeny CD279 MeSH
- lidé MeSH
- nádorové biomarkery MeSH
- nádory plic farmakoterapie genetika MeSH
- nemalobuněčný karcinom plic * farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
Východiská: Imunoterapia blokujúca signálnu dráhu PD-1/PD-L1 sa za posledné roky stala dominantnou liečebnou modalitou pa cientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc (non-small cell lung carcinoma – NSCLC). Imunohistochemicky dôkaz expresie ligandu receptora programovanej bunkovej smrti-1 (programmed death-ligand 1 – PD-L1) na membráne nádorových buniek a/alebo tumor infi ltrujúcich lymfocytoch (TIL) je stále jediným klinicky validovaným prediktívnym bio markerom pre indikáciu imunoterapie, ale má svoje limity. Prítomnosť TIL v nádorovom mikroprostredí bola recentne identifikovaná ako komplementárny prediktívny faktor tejto terapie. V tejto retrospektívnej štúdii sme v súbore 134 chirurgických resekátov NSCLC analyzovali asociáciu medzi expresiou PD-L1, prítomnosťou TIL a stupňom dezmoplázie nádoru. Materiál a metódy: Expresia PD-L1 na membráne nádorových buniek a v TIL bola dokazovaná imunohistochemicky anti-PD-L1 protilátkou (klon 22C3) a prítomnosť TIL použitím protilátky anti-CD3 (polyklon). Expresia PD-L1 bola hodnotená systémom "nádorového proporčného skóre“ (tumour proportion score – TPS), pričom boli vymedzené kategórie TPS < 1 %, TPS 1–49 % a TPS ≥ 50 %. Semikvantitatívne hodnotenie prítomnosti TIL bolo vykonané metódou "percenta stromálnych TIL“ (PST) a rozlišované boli kategórie PST < 10 %, PST 10–49 % a PST ≥ 50 %. Analyzovaná bola asociácia medzi hodnotou expresie PD-L1 v nádorových bunkách a TIL ku hodnote PST. Štatistická analýza bola vykonaná Cochranovým-Armitageovým testom, pričom hodnota p < 0,05 bola pokladaná za signifikantnú. Výsledky: Expresia PD-L1 v nádorových bunkách bola signifikantne vyššia v kategóriách PST 10–49 % a PST ≥ 50 % v porovnaní s kategóriou PST < 10 % v grade 1 a grade 2 adenokarcinómoch (p = 0,008), v grade 3 adenokarcinómoch (p = 0,009) aj v skvamocelulárnych karcinómoch (p = 0,028). Expresia PD-L1 v TIL bola asociovaná s hodnotou PST v skvamocelulárnych karcinómoch (p = 0,025), ale nie v prípade adenokarcinómov. Nádory s vysokým stupňom dezmoplázie vykazovali obzvlášť nízku hodnotu TPS aj PST. Záver: Expresia PD-L1 v NSCLC je asociovaná s prítomnosťou TIL. Dezmoplastické oblasti nádoru predstavujú imunologicky neaktívne nádorové mikroprostredie. Podávanie anti PD-1/P-L1 imunoterapie s látkami blokujúcimi signálnu dráhu TGF-β predstavuje perspektívnu kombinovanú terapiu pre pacientov s NSCLC s dezmopláziou.
Background: Immunotherapy blocking the PD-1/PD-L1 signalling pathway has become a dominant treatment modality for patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC). Programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression on the membrane of tumour cells and/or tumour infiltrating lymphocytes (TIL) evaluated immunohistochemically is still the only clinically validated predictive biomarker for immunotherapy, but it has its limitations. TIL in the tumour microenviroment was identified as having predictive value. We retrospectively evaluated 134 NSCLC resection specimens, and analysed the association between PD-L1 expression, the presence of TIL, and the degree of desmoplasia in tumours. Material and methods: PD-L1 expression on tumour cells and TIL were evaluated immunohistochemically using the anti-PD-L1 antibody (clone 22C3) and the anti-CD3 antibody (polyclone), respectively. PD-L1 was scored using the “tumour proportion score” (TPS) system with three categories: TPS < 1%, 1–49%, and ≥ 50%. TIL were evaluated semiquantitatively using the “percentage of stromal TIL” (PST) system, and categories of PST < 10%, 10–49% and ≥ 50% were recorded. The association between PD-L1 expression in tumour cells and TIL was compared with the PST value. Statistical analysis was conducted using the Cochran-Armitage test, and a p-value < 5% was considered significant. Results: PD-L1 expression was significantly higher in PST 10–49% and ≥ 50% categories than in the PST < 10% category in grade 1 and grade 2 adenocarcinomas (p = 0.008), grade 3 adenocarcinomas (p = 0.009), and squamous cell carcinomas (p = 0.028). PD-L1 expression in TIL was associated with the PST value in squamous cell carcinomas (p = 0.025) but not in adenocarcinomas. Desmoplastic tumours had particularly low TPS and PST values. Conclusion: PD-L1 expression in NSCLC is associated with the presence of TIL. Desmoplastic areas in tumours represent immunologically inactive tumour microenviroments. Administration of anti-PD-1/PD-L1 immunotherapy, together with agents blocking the TGF-β signalling pathway, represent a promising combinational therapy for patients with desmoplastic NSCLC.
Úvod: Vzhľadom k liečbe inhibítormi imunitných strážnych bodov, ktorá zlepšuje prognózu pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc, začína stúpať význam imunohistochemickej analýzy na dôkaz proteínového receptora programovanej smrti a jeho liganda, tzv. PD-L1 proteínu. Materiál a metodika: V našej práci prezentujeme výsledky analýzy imunohistochemickej expresie proteínu PD-L1 s použitím klónu 22C3 (na imunostaineri DAKO Link 48) na nádorových bunkách biopsií 325 pacientov s pľúcnym karcinómom. Hodnotenie expresie pomocou tzv. TPS skóre umožnilo rozdeliť súbor na negatívne prípady (žiadna pozitivita alebo menej ako 1 % pozitívnych buniek nádoru) verzus pozitívne, a to v kategóriách 1-9 %, 10-49 % a ≥ 50 % nádorových buniek. Výsledky: Pri porovnaní klinicko-patologických charakteristík podľa stupňa expresie sme zistili porovnateľnú pozitívnu expresiu u pacientov s adenokarcinómom (47,4 % prípadov) a so skvamocelulárnym karcinómom (44,4 %), pričom expresia sa nelíšila v závislosti od veľkosti vzorky pri delení na tzv. malé verzus veľké biopsie. U pacientov s adenokarcinómom sme pozorovali rozdiely expresie PD-L1 proteínu v podskupinách podľa predominantného histopatologického typu. V prípadoch s prevahou lepidického rastu sa pozitívna expresia vyskytla v 18,8 % prípadov, pri prevahe acinárneho a papilárneho rastu v 40,8 % a pri prevahe mikropapilárneho a solídneho rastu až v 74,1 % prípadov. Rohovatejúce skvamocelulárne karcinómy boli pozitívne v 38,5 % a nerohovatejúce v 53,8 % prípadov. Najčastejšia pozitivita vysokého stupňa bola pozorovaná v podskupine pacientov so sarkomatoidným karcinómom. Diskusia a záver: Imunohistochemicky verifikovaná expresia PD-L1 proteínu sa stala akceptovaným prediktívnym biomarkerom pre imunoterapiu pacientov s NSCLC. Naznačené rozdiely expresie podľa jednotlivých podtypov NSCLC vyžadujú verifikáciu vo väčších súboroch v korelácii s klinickými parametrami ochorenia v zmysle overenia jej použiteľnosti aj ako potenciálneho negatívneho prognostického faktora.
Introduction: Recent studies on check-point inhibitor therapy, which seems to improve the prognosis of patients with advanced non-small cell lung carcinoma increase the importance of immunohistochemical analyses of the programmed-death receptor and of its ligand, PD-L1 protein. Material and methods: In our study we present results of PD-L1 immunohistochemical tumor cell expression in a series of 325 lung carcinoma patients biopsies, using the clone 22C3 (and DAKO Link 48 immunostainer). Evaluation of the expression using tissue proportion scoring system allowed to distinguish negative cases (either 0 % or < 1 % of positive tumor cells) versus positive cases in the categories 1-9 %, 10-49 % and ≥ 50 % of positive tumor cells. Results: In association to histopathologic parameters we observed similar rates of positive expression in patients with adenocarcinoma types (47,8 % of all the cases) as well as with squamous cell carcinomas (44,4 %). Within these histological categories, the rates of positivity were similar also in patients with small versus large (resectional) biopsies. In the biopsies of patients with adenocarcinoma we identified differences in the PD-L1 protein expression associated with its histological subtype. In the cases with predominant lepidic pattern the PD-L1 positivity was present in 18,8 %, with predominant acinar or papillary pattern in 40,8 % and in cases with predominant solid or micropapillary component in 74,1 % of the cases resp. Keratinizing squamous cell carcinomas were positive in 38,5 % and non-keratinizing in 53,8 % of all the cases. The hiqhest incidence of an extensive posivity was observed in sarcomatoid carcinoma type. Discussion and conclusion: Immunohistochemically verified PD-L1 protein expression represents a broadly accepted predictive biomarker for immunotherapy of NSCLC patients. The indicated differences of the expression among various NSCLC types and subtypes require to be verified in larger cohorts of patients in relation with clinical parameters to demonstrate whether it could be plausible to use the PD-L1 expression in a role of a negative prognostic parameter.
