We compared minimal/measurable residual disease (MRD) levels evaluated by routinely used real-time quantitative polymerase chain reaction (qPCR) patient-specific assays and by next-generation sequencing (NGS) approach in 780 immunoglobulin (IG) and T-cell receptor (TR) markers in 432 children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia treated on the AIEOP-BFM ALL 2009 protocol. Our aim was to compare the MRD-based risk stratification at the end of induction. The results were concordant in 639 of 780 (81.9%) of these markers; 37 of 780 (4.7%) markers were detected only by NGS. In 104 of 780 (13.3%) markers positive only by qPCR, a large fraction (23/104; 22.1%) was detected also by NGS, however, owing to the presence of identical IG/TR rearrangements in unrelated samples, we classified those as nonspecific/false-positive. Risk group stratification based on the MRD results by qPCR and NGS at the end of induction was concordant in 76% of the patients; 19% of the patients would be assigned to a lower risk group by NGS, largely owing to the elimination of false-positive qPCR results, and 5% of patients would be assigned to a higher risk group by NGS. NGS MRD is highly concordant with qPCR while providing more specific results and can be an alternative in the front line of MRD evaluation in forthcoming MRD-based protocols.
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie * diagnóza genetika terapie MeSH
- dítě MeSH
- genová přestavba MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- imunoglobuliny genetika MeSH
- lidé MeSH
- pre-B-buněčná leukemie * diagnóza genetika terapie MeSH
- receptory antigenů T-buněk genetika MeSH
- reziduální nádor diagnóza genetika MeSH
- vysoce účinné nukleotidové sekvenování metody MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
BACKGROUND: Most minimal residual disease-directed treatment interventions in current treatment protocols for acute lymphoblastic leukemia are based on bone marrow testing, which is a consequence of previous studies showing the superiority of bone marrow over peripheral blood as an investigational material. Those studies typically did not explore the prognostic impact of peripheral blood involvement and lacked samples from very early time points of induction. DESIGN AND METHODS: In this study, we employed real-time quantitative polymerase chain reaction analysis to examine minimal residual disease in 398 pairs of blood and bone marrow follow-up samples taken from 95 children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia treated with the ALL IC-BFM 2002 protocol. RESULTS: We confirmed the previously published poor correlation between minimal residual disease in blood and marrow at early treatment time points, with levels in bone marrow being higher than in blood in most samples (median 7.9-fold, range 0.04-8,293-fold). A greater involvement of peripheral blood at diagnosis was associated with a higher white blood cell count at diagnosis (P=0.003) and with enlargement of the spleen (P=0.0004) and liver (P=0.05). At day 15, a level of minimal residual disease in blood lower than 10(-4) was associated with an excellent 5-year relapse-free survival in 78 investigated patients (100% versus 69 ± 7%; P=0.0003). Subgroups defined by the level of minimal residual disease in blood at day 15 (high-risk: ≥ 10(-2), intermediate-risk: <10(-2) and ≥ 10(-4), standard-risk: <10(-4)) partially correlated with bone marrow-based stratification described previously, but the risk groups did not match completely. No other time point analyses were predictive of outcome in peripheral blood, except for a weak association at day 8. CONCLUSIONS: Minimal residual disease in peripheral blood at day 15 identified a large group of patients with an excellent prognosis and added prognostic information to the risk stratification based on minimal residual disease at day 33 and week 12.
- MeSH
- časové faktory MeSH
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- kostní dřeň metabolismus patologie MeSH
- kvantitativní polymerázová řetězová reakce MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- pre-B-buněčná leukemie krev diagnóza farmakoterapie patologie MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prognóza MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie aplikace a dávkování MeSH
- reziduální nádor MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- klinické zkoušky MeSH
- multicentrická studie MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Úvod: V této analýze prezentujeme dvouleté zkušenosti s léčbou akutní lymfoblastické leukemie dospělých (ALL) dle protokolu německé studie GMALL 07/ 2003 na hematologických pracovištích skupiny CELL (Česká leukemická skupina - pro život). Metody: Do analýzy bylo zařazeno celkem 37 pacientů. Hodnotili jsme dosažení kompletní a molekulární remise, výskyt relapsu a stav pacientů na konci sledovaného období. Byl sledován výskyt nežádoucích účinků po jednotlivých cyklech chemoterapie a příčiny úmrtí. Byla provedena statistická analýza rizikových faktorů ovlivňujících přežití pacientů. Výsledky: Kompletní remise bylo dosaženo u 36 (97 %) pacientů, molekulární remise u 16 (62 %) z 26 vyšetřitelných pacientů. Relaps onemocnění byl pozorován u 5 (14 %) pacientů. Na konci období sledování s mediánem 261 dní bylo 28 (76 %) pacientů živých v kompletní remisi, jeden (3 %) s relabovaným onemocněním a 8 (22 %) zemřelo. Příčinou smrti byla v 5 případech toxicita léčby a u 3 pacientů relaps či progrese ALL. Nežádoucí účinky léčby následovaly nejčastěji po 1. konsolidaci, 1. fázi indukce, 2. konsolidaci a 2. fázi indukce. Šlo většinou o infekční komplikace v rámci febrilní neutropenie, mukositidu gastrointestinálního traktu a nežádoucí účinky PEG-asparaginázy. Toxicita alogenní transplantace byla obvyklá, 4 (25 %) pacienti po transplantaci zemřeli. Dvouleté přežití bez progrese bylo 66 %, dvouleté celkové přežití 70 %. Jako prognosticky nepříznivé rizikové faktory byly identifikovány vysoké riziko, věk pacientů nad 35 let, infiltrace CNS, relaps onemocnění a přetrvávající pozitivita minimální zbytkové nemoci. V diskuzi dále popisujeme praktické zkušenosti a možná úskalí tohoto protokolu. Závěr: Naše počáteční zkušenosti jsou pozitivní. Léčba je proveditelná, dosavadní výsledky velmi dobré a toxicita přijatelná. Pacienti s vysokým rizikem by měli být směřováni k alogenní transplantaci, jelikož výsledky samotné konsolidační chemoterapie jsou v této skupině velmi špatné. Myslíme si, že tento léčebný protokol by se mohl stát standardem léčby akutní lymfoblastické leukemie dospělých v České republice.
We present two years' experience in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) according to the German GMALL 07/2003 study protocol at CELL (Czech leukemia study group--for life) hematological centers in the Czech Republic. METHODS: A total number of 37 patients were included in this analysis. We evaluated complete remission and molecular remission rate, incidence of relapse, patients' status at the end of the follow-up period, incidence of chemotherapy-related adverse events and causes of death. A statistical analysis of risk factors affecting survival was carried out. RESULTS: Complete remission was achieved in 36 (97%) patients and molecular remission in 16 (62%) of 26 evaluable patients. Disease relapse occurred in 5 (14%) patients. At the end of the follow-up period with a median of 261 days, 28 (76%) patients were alive in complete remission, one (3%) with relapsed disease and 8 (22%) dead. Treatment toxicity resulted in death in 5 cases, relapse or progression of ALL in 3 patients. Adverse events most often followed consolidation I, induction phase I, consolidation II and induction phase II. Infectious complications in the context of febrile neutropenia, GIT mucositis and side effects of PEG-asparaginase were the most common adverse events observed. The toxicity of allogeneic transplantation was not unexpected, four (25%) patients died after transplantation. Two-year progression-free and overall survival were 66% and 70%, respectively. High risk ALL, age over 35 years, CNS infiltration, disease relapse and permanent minimal residual disease were identified as the major adverse prognostic risk factors. Practical experiences and possible pitfalls of the protocol are described in the discussion. CONCLUSION: Our initial impression is promising. The treatment is feasible, the results very good and the toxicity acceptable. Patients at high risk should be headed to allogeneic transplantation, since the results ofconsolidation chemotherapy alone are very poor in this group. We believe that this study protocol could become a standard adult acute lymphoblastic leukemia treatment in the Czech Republic.
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie terapie MeSH
- dospělí MeSH
- indukce remise MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- protokoly protinádorové kombinované chemoterapie terapeutické užití MeSH
- senioři MeSH
- transplantace hematopoetických kmenových buněk MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé středního věku MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky, fáze IV MeSH
- multicentrická studie MeSH
The ALL IC-BFM 2002 protocol was created as an alternative to the MRD-based AIEOP-BFM ALL 2000 study, to integrate early response criteria into risk-group stratification in countries not performing routine PCR-based MRD testing. ALL IC stratification comprises the response to prednisone, bone marrow (BM) morphology at days 15 and 33, age, WBC and BCR/ABL or MLL/AF4 presence. Here, we compared this stratification to the MRD-based criteria using MRD evaluation in 163 patients from four ALL IC member countries at days 8, 15 and 33 and week 12. MRD negativity at day 33 was associated with an age of 1-5 years, WBC<20,000 microl(-1), non-T immunophenotype, good prednisone response and non-M3 morphology at day 15. There were no significant associations with gender or hyperdiploidy in the study group, or with TEL/AML1 fusion within BCP-ALL. Patients with M1/2 BM at day 8 tended to be MRD negative at week 12. Patients stratified into the standard-risk group had a better response than intermediate-risk group patients. However, 34% of them were MRD positive at day 33 and/or week 12. Our findings revealed that morphology-based ALL IC risk-group stratification allows the identification of most MRD high-risk patients, but fails to discriminate the MRD low-risk group assigned to therapy reduction.
- MeSH
- akutní lymfatická leukemie diagnóza terapie MeSH
- dítě MeSH
- financování organizované MeSH
- hodnocení rizik MeSH
- imunofenotypizace MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- počet leukocytů MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prognóza MeSH
- reziduální nádor diagnóza MeSH
- tvar buňky MeSH
- věkové faktory MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- klinické zkoušky MeSH
- multicentrická studie MeSH
