BACKGROUND: Wilms tumor is the most common childhood kidney cancer. Two distinct histological subtypes of Wilms tumor have been described: tumors lacking anaplasia (the favorable subtype) and tumors displaying anaplastic features (the unfavorable subtype). Children with favorable disease generally have a very good prognosis, whereas those with anaplasia are oftentimes refractory to standard treatments and suffer poor outcomes, leading to an unmet clinical need. MYCN dysregulation has been associated with a number of pediatric cancers including Wilms tumor. PROCEDURES: In this context, we undertook a functional genomics approach to uncover novel therapeutic strategies for those patients with anaplastic Wilms tumor. Genomic analysis and in vitro experimentation demonstrate that cell growth can be reduced by modulating MYCN overexpression via bromodomain 4 (BRD4) inhibition in both anaplastic and nonanaplastic Wilms tumor models. RESULTS: We observed a time-dependent reduction of MYCN and MYCC protein levels upon BRD4 inhibition in Wilms tumor cell lines, which led to cell death and proliferation suppression. BRD4 inhibition significantly reduced tumor volumes in Wilms tumor patient-derived xenograft (PDX) mouse models. CONCLUSIONS: We suggest that AZD5153, a novel dual-BRD4 inhibitor, can reduce MYCN levels in both anaplastic and nonanaplastic Wilms tumor cell lines, reduces tumor volume in Wilms tumor PDXs, and should be further explored for its therapeutic potential.
- MeSH
- anaplazie genetika MeSH
- dítě MeSH
- down regulace MeSH
- jaderné proteiny genetika MeSH
- lidé MeSH
- myši MeSH
- nádory ledvin * farmakoterapie genetika metabolismus MeSH
- proteiny buněčného cyklu genetika metabolismus MeSH
- protoonkogen n-myc genetika MeSH
- transkripční faktory genetika metabolismus MeSH
- Wilmsův nádor * farmakoterapie genetika metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Autoři prezentují případ 83leté pacientky s dvouměsíční anamnézou zvětšující se strumy. Při vy- šetření endokrinologem byla zjištěna palpačně tuhá struma s fixací k měkkým tkáním. Při cyto- logickém vyšetření bylo vysloveno podezření na vřetenobuněčnou variantu anaplastického kar- cinomu štítné žlázy a doporučeno histologické ověření afekce. Pacientka zemřela 6 měsíců po operaci s metastatickým rozsevem nádoru v uzlinách a plicích. Histologicky šlo o invazivně rostoucí vřetenobuněčný nádor s ložisky chrupavčité tkáně, která neostře přecházela do okolní nádorové masy. Chrupavka byla tvořená lobulárně uspořádanými chondrocyty s nepravidelnými jádry, místy byly přítomny i dvou- či vícejaderné chondrocyty. Na základě mikroskopického vyšetření byla stanovena diagnóza anaplastického karcinomu štítné žlázy s chondrosarkomatózní komponentou. V textu je diskutována problematika diferenciální diagnostiky tohoto nádoru.
The case of an 83-year-old female with a history of a two months enlarging goiter is presented. Clinically, a firm goiter with fixation to surrounding soft tissues was found. Fine needle aspiration cytology was performed with the conclusion of a sarcomatoid variant of anaplastic carcinoma of the thyroid gland; biopsy was recommended. The patient was operated on and died six months after operation with metastatic dissemination in lymphatic nodes and lungs. Histologically, an invasive high-grade tumor composed of irregular, sometimes bizarre spindled or polygonal cells intermingled with foci of chondroid tissue was seen. The cartilage comprised lobularly arranged chondrocytes with irregular nuclei; bi- or multinucleated chondrocytes were present as well. The diagnosis of thyroid anaplastic carcinoma with chondrosarcomatous component was established. Differential diagnostics of this tumour is discussed.
- MeSH
- anaplazie patologie MeSH
- chondrosarkom diagnóza patologie MeSH
- lidé MeSH
- nádory štítné žlázy patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
