Mucolipidosis type IV (MLIV) is a lysosomal storage disease exhibiting progressive intellectual disability, motor impairment, and premature death. There is currently no cure or corrective treatment. The disease results from mutations in the gene encoding mucolipin-1, a transient receptor potential channel believed to play a key role in lysosomal calcium egress. Loss of mucolipin-1 and subsequent defects lead to a host of cellular aberrations, including accumulation of glycosphingolipids (GSLs) in neurons and other cell types, microgliosis and, as reported here, cerebellar Purkinje cell loss. Several studies have demonstrated that N-butyldeoxynojirimycin (NB-DNJ, also known as miglustat), an inhibitor of the enzyme glucosylceramide synthase (GCS), successfully delays the onset of motor deficits, improves longevity, and rescues some of the cerebellar abnormalities (e.g., Purkinje cell death) seen in another lysosomal disease known as Niemann-Pick type C (NPC). Given the similarities in pathology between MLIV and NPC, we examined whether miglustat would be efficacious in ameliorating disease progression in MLIV. Using a full mucolipin-1 knockout mouse (Mcoln1-/-), we found that early miglustat treatment delays the onset and progression of motor deficits, delays cerebellar Purkinje cell loss, and reduces cerebellar microgliosis characteristic of MLIV disease. Quantitative mass spectrometry analyses provided new data on the GSL profiles of murine MLIV brain tissue and showed that miglustat partially restored the wild type profile of white matter enriched lipids. Collectively, our findings indicate that early miglustat treatment delays the progression of clinically relevant pathology in an MLIV mouse model, and therefore supports consideration of miglustat as a therapeutic agent for MLIV disease in humans.

• MeSH
• 1-deoxynojirimycin analogy a deriváty   terapeutické užití   MeSH
• CD antigeny metabolismus   MeSH
• glióza farmakoterapie   etiologie   MeSH
• inhibitory enzymů terapeutické užití   MeSH
• kationtové kanály TRP genetika   metabolismus   MeSH
• metabolismus lipidů účinky léků   genetika   MeSH
• modely nemocí na zvířatech MeSH
• mozeček patologie   MeSH
• mukolipidózy * komplikace   genetika   patologie   MeSH
• myši inbrední C57BL MeSH
• myši transgenní MeSH
• myši MeSH
• pátrací chování účinky léků   MeSH
• počet buněk MeSH
• pohybové poruchy farmakoterapie   etiologie   MeSH
• proteiny nervové tkáně metabolismus   MeSH
• psychomotorický výkon účinky léků   MeSH
• Purkyňovy buňky účinky léků   patologie   MeSH
• retina patologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• myši MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

• MeSH
• akční potenciály účinky léků   MeSH
• alkany farmakologie   MeSH
• cerebelární ataxie chemicky indukované   patofyziologie   MeSH
• chinolinové sloučeniny farmakologie   MeSH
• financování organizované MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• metoda terčíkového zámku MeSH
• neurotoxiny farmakologie   MeSH
• nízkovodivostní draslíkové kanály aktivované vápníkem fyziologie   MeSH
• Purkyňovy buňky fyziologie   účinky léků   MeSH
• pyridiny farmakologie   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH

The aim of the study was to evaluate the expression of phosphorylated p38 mitogen-activated protein kinase (p38 MAPK) and MAPK-activated transcription factors elk-1, c-jun and c-myc in rat cerebellar Purkinje cells after soman poisoning to investigate the pathogenetic mechanism of non-specific long-term adverse effects of nerve agents. Male Wistar rats were poisoned by intramuscular administration of soman at a dose 60 microg kg(-1) (80% LD(50)), while control animals were administered physiological saline. Samples were taken 1, 7 and 14 days after poisoning, immunohistochemically stained and p-p38MAPK, p-c-jun, p-c-myc, and p-elk-1 expressions were measured using computer image analysis. An increased expression of phosphorylated p38 MAPK and c-myc 14 days after soman poisoning was found, while both activated elk-1 and c-jun expression remained unchanged 1, 7 and 14 days after intoxication. Late activation of p38 MAPK and their targets might be the underlying mechanism of chronic neurophysiological adverse effects.

• MeSH
• cholinesterasové inhibitory otrava   MeSH
• fosforylace MeSH
• imunohistochemie MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• mitogenem aktivované proteinkinasy p38 biosyntéza   fyziologie   genetika   MeSH
• mozeček cytologie   patologie   účinky léků   MeSH
• počítačové zpracování obrazu MeSH
• potkani Wistar MeSH
• proteiny nervové tkáně biosyntéza   MeSH
• Purkyňovy buňky patologie   účinky léků   MeSH
• signální transdukce účinky léků   MeSH
• soman otrava   MeSH
• transkripční faktory genetika   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• krysa rodu rattus MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• fenytoin terapeutické užití   MeSH
• Purkyňovy buňky účinky léků   MeSH
• Publikační typ
• vysokoškolské kvalifikační práce MeSH

• Konspekt
• Fyziologie člověka a srovnávací fyziologie
• NLK Obory
• neurovědy

• MeSH
• alkoholy MeSH
• buněčné jádro MeSH
• ethanol MeSH
• ethery cyklické MeSH
• formaldehyd MeSH
• histologické techniky MeSH
• králíci MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• kůra mozečku cytologie   účinky léků   MeSH
• parafín MeSH
• Purkyňovy buňky cytologie   účinky léků   MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• králíci MeSH
• krysa rodu rattus MeSH
• zvířata MeSH