The interaction between retinoids and transforming growth factor-beta1 (TGF-beta1) leading to regulation of proliferation, differentiation and apoptosis is not still fully understood. In this study, we demonstrated that a combination treatment with all-trans retinoic acid (ATRA) and TGF-beta1 led to the enhancement of ATRA-induced suppression of cell proliferation, which is accompanied by inhibition of ATRA-induced apoptosis in human leukemia HL-60 cells. This effect was preceded by the arrest of cells in G0/G1 cell cycle phase linked with pRb protein dephosphorylation, continuous accumulation of p21 and transiently increased level of p27, inhibitors of cyclin-dependent kinases. Inhibition of ATRA-induced apoptosis by TGF-beta1 was associated with an increased level of Mcl-1 protein, an anti-apoptotic member of Bcl-2 family, but not with inhibition of mitochondrial membrane depolarization. Levels of other Bcl-2 family proteins (Bcl-2, Bcl-X(L), Bad, Bak, Bax) were unaffected by simultaneous ATRA and TGF-beta1 treatment, when compared to ATRA alone. Upregulation of c-FLIP(L) protein, an inhibitor of apoptosis induced by tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL), correspond with inhibition of ATRA-induced (autocrine TRAIL-mediated) caspase-8 activation and apoptosis. These results suggest that apoptosis inhibition associated with proliferation block could depend on modulation of the TRAIL apoptotic pathway and regulation of the Mcl-1 protein level. In summary, we demonstrate that the balance of processes leading to regulation of proliferation and differentiation of myeloid cells can modulate cell sensitivity to apoptosis-inducing stimuli.

• MeSH
• aktivace enzymů účinky záření   MeSH
• antigeny CD11b fyziologie   účinky léků   MeSH
• buněčná diferenciace účinky léků   MeSH
• buněčný cyklus účinky léků   MeSH
• FLIP (buněčný) MeSH
• fosforylace MeSH
• G0 fáze účinky léků   MeSH
• G1 fáze účinky léků   MeSH
• granulocyty fyziologie   účinky léků   MeSH
• HL-60 buňky MeSH
• inhibitor p21 cyklin-dependentní kinasy biosyntéza   účinky léků   MeSH
• intracelulární signální peptidy a proteiny farmakologie   metabolismus   MeSH
• kaspasa 3 MeSH
• kaspasa 8 MeSH
• kaspasy metabolismus   účinky léků   MeSH
• lidé MeSH
• membránové glykoproteiny farmakologie   metabolismus   MeSH
• mitochondriální membrány fyziologie   účinky léků   MeSH
• nádorové buňky kultivované MeSH
• nádorové proteiny metabolismus   účinky léků   MeSH
• proliferace buněk účinky léků   MeSH
• protein TRAIL MeSH
• protein X asociovaný s bcl-2 metabolismus   účinky léků   MeSH
• proteiny regulující apoptózu farmakologie   metabolismus   MeSH
• protoonkogenní proteiny c-bcl-2 metabolismus   účinky léků   MeSH
• reaktivní formy kyslíku metabolismus   MeSH
• retinoblastomový protein metabolismus   účinky léků   MeSH
• synergismus léků MeSH
• TNF-alfa farmakologie   metabolismus   MeSH
• transformující růstový faktor beta farmakologie   MeSH
• transformující růstový faktor beta1 MeSH
• tretinoin antagonisté a inhibitory   farmakologie   MeSH
• viabilita buněk účinky léků   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH