Úvod: Dědičné poruchy metabolismu (DPM) lipidů představují heterogenní skupinu více než 210 různých poruch syntézy, transportu či odbourávání lipoproteinů, mastných kyselin (MK), glycerolu, ketolátek, cholesterolu a komplexních lipidů. Materiál a metody: Diagnostika je závislá na klinickém podezření a indikaci biochemických, metabolických a molekulárních vyšetření, pouze šest poruch β-oxidace MK (FAOD) je součástí laboratorního novorozeneckého screeningu. Výsledky: Klinické projevy DPM lipidů jsou heterogenní a u řady poruch se mohou překrývat. Nejčastější je fami- liární autozomálně dominantní hypercholesterolemie (HeFH) s výskytem 1 : 250. Včasná diagnostika a léčba u dětí s HeFH je nezbytná pro vysoké riziko rozvoje aterosklerózy. Některé DPM lipidů se mohou projevit již embryonálně vrozenými vývojovými vadami, například mikrocefalie, syndaktylie a hypospadie u dětí se Smithovým–Lemliho–Opitzovým syndromem a endogenní poruchou syntézy cholesterolu či kraniofaciální dysmorfie a extrémní hypotonie u dětí se Zellwegerovým syndromem a poruchou peroxisomální biogeneze. Poruchy β-oxidace MK se projevují především v novorozeneckém nebo kojeneckém věku akutními atakami hypoketotických hypoglykemií, hepatomegalií, hepatopatií a kardiomyopatií nebo až později myopatií s epizodickými rhabdomyolýzami při hladovění, infektu nebo vyšší fyzické námaze. Poruchy peroxisomální oxidace MK s velmi dlouhým řetězcem se projeví leukodystrofií nebo myeloneuropatií a adrenální insuficiencí. Poruchy metabolismu lipoproteinů se závažnou hypertriacylglycerolemií s poruchou lipoproteinové lipázy (LPL) se mohou projevit akutní pankreatitidou. Poruchy lysosomálního metabolismu esterů cholesterolu a lipidů v komplexních molekulách (sfingolipidózy) způsobují s výjimkou Fabryho nemoci hepatosplenomegalii, hepatopatii a dyslipidemii. Závažnou klinickou problematikou u Gaucherovy nemoci je obrovská splenomegalie s trombocytopenií, u Niemannovy–Pickovy nemoci typu A, B intersticiální plicní postižení a neuropatie a u typu C porucha vertikálního pohledu a neuropsychiatrická symptomatologie. Fabryho nemoc se v dětství manifestuje angiokeratomy a akroparesteziemi. Závěr: Včasná diagnostika je nezbytná pro úspěšnou léčbu, která zahrnuje úpravu životosprávy a jídelníčku, vyšší pohybovou aktivitu a farmakoterapii u dětí s HeFH či frekventní výživu s přidáním nevařených škrobů u dětí s FAOD. Suplementace MCT oleji se používá u dětí s poruchou β-oxidace MK s dlouhým řetězcem a cholesterolu u poruch biosyntézy cholesterolu. U dětí se sfingolipidózami nebo poruchou metabolismu esterů cholesterolu se podává enzymová substituční terapie či substrát redukční terapie. Transplantace hematopoietických kmenových buněk je indikovaná u chlapců s rizikem rozvoje cerebrální formy X-vázané adrenoleukodystrofie.
Introduction: Inherited disorders of lipid metabolism (IMD) represent a heterogeneous group of >210 different disorders of synthesis, transport or degradation of lipoproteins, fatty acids (FA), glycerol, ketone body, cholesterol, and complex lipids. Material and methods: Diagnosis depends on clinical suspicion and indication of biochemical, metabolic, and molecular investigations, only six disorders of fatty acid oxidation deficiencies (FAOD) are part of the laboratory neonatal screening in the Czech Republic. Results: Clinical manifestations of IMD of lipid metabolism are heterogeneous and may overlap in many disorders. The most common is familial autosomal dominant hypercholesterolemia (HeFH) with an incidence of 1:250. Early diagnosis and treatment in children with HeFH is essential because of the high risk for development of atherosclerosis. Disorders of lipoprotein metabolism with severe hypertriacylglycerolaemia may manifest with acute life-threatening pancreatitis, especially in lipoprotein lipase deficiency. Some IMD of lipid metabolism may manifest in embryonic period resulting in developmental defects as microcephaly, syndactyly, and hypospadia in children with Smith-Lemli-Opitz syndrome or craniofacial dysmorphia and extreme hypotonia in children with Zellweger syndrome. Children with FAOD usually manifest in neonatal period or infancy by acute attacks of hypoketotic hypoglycaemia, hepatomegaly, hepatopathy and cardiomyopathy or later by myopathy with episodic rhabdomyolysis during prolong fasting, infection or increased physical exertion. Disorders of peroxisomal oxidation of very long-chain FA manifest as leukodystrophy or neuromyelopathy and adrenal insufficiency. Disorders of lysosomal metabolism of cholesterol esters and lipids in complex molecules (sphingolipidoses) cause hepatosplenomegaly, hepatopathy and dyslipidaemia, except for Fabry disease. Main clinical problems in Gaucher disease are splenomegaly, tromobocytopenia, and bone disease, in Niemann-Pick disease types A and B interstitial lung involvement and neuropathy, and in type C vertical supranuclear gaze palsy and neuropsychiatric symptomatology. Fabry disease manifests in childhood with angiokeratomas and acroparesthesia. Conclusion: Early diagnosis is essential for successful treatment. It involves change of lifestyle and low-fat diet in children with HeFH and LPL deficiency, frequent feeding supplemented with uncooked starches in FAOD, MCT oil supplementation in very long-chain FAOD and cholesterol supplementation in cholesterol synthesis disorders. Enzyme replacement therapy or substrate reduction therapy are used children with sphingolipidosis and impaired cholesterol ester metabolism. Hematopoietic stem cell transplantation is indicated in males at risk of the cerebral form of X-linked adrenoleukodystrophy.
- MeSH
- 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenasa mastných kyselin s dlouhým řetězcem MeSH
- adrenoleukodystrofie diagnóza patofyziologie patologie terapie MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- lipoproteiny metabolismus MeSH
- peroxizomální poruchy klasifikace patofyziologie patologie terapie MeSH
- poruchy metabolismu lipidů * klasifikace patofyziologie terapie vrozené MeSH
- sfingolipidy MeSH
- Smithův-Lemliho-Opitzův syndrom diagnóza patofyziologie patologie terapie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * klasifikace patofyziologie patologie terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- dítě MeSH
- Leschův-Nyhanův syndrom * ošetřování MeSH
- lidé MeSH
- odlehčovací služba MeSH
- postižené děti MeSH
- sociální práce MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Patogenní varianty v genu ABCD1 jsou genetickou příčinou X‐vázané adrenoleukodystrofie (X‐ALD). X‐ALD se může manifestovat jako závažná letální adrenoleukodystrofie (ALD), mírnější adrenomyeloneuropatie (AMN) nebo adrenální insuficience (Addisonova nemoc), ale může se klinicky projevit jen jako mírná spastická paraparéza, zejména u žen přenašeček. Během několika let genetické diagnostiky dědičných spastických paraparéz (HSP) byly diagnostikovány čtyři české rodiny s patogenní variantou v genu ABCD1, kdy byl některý ze členů rodiny odeslán k vyšetření genů spojovaných s hereditární spastickou paraparézou, která byla jediným klinickým projevem nemoci, někdy dokonce u více členů rodiny. Až na základě genetické diagnostiky a po nalezení kauzální patogenní varianty v genu ABCD1 bylo možné zpětně správně stanovit diagnózu některých příslušníků rodin, neboť byli vedeni (případně i zemřeli) s diagnózou roztroušená skleróza, nemoci motoneuronu aj. Znalost kauzální patogenní varianty je velmi důležitá a na jejím základě lze pak v rodině stanovit riziko zejména pro mužské jedince, protože u nich vzhledem k X-vázané dědičnosti hrozí závažný až fatální průběh onemocnění. X‐vázaná dědičnost v rodině, mírnější klinické projevy v podobě spastické paraparézy u žen a projevy ALD, AMN nebo adrenální insuficience (Addisonova nemoc) u mužů v rodině mohou být dobrým vodítkem při podezření na tuto diagnózu. Počet takových rodin může být v ČR mnohem vyšší. Jedním z klinických projevů a biochemickým ukazatelem onemocnění jsou vysoké hladiny mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem (VLCFA) v krevním séru, které jsou jednoduše diagnostikovatelné. Pro genetické potvrzení diagnózy jsou k dispozici klasické i nové metody genomiky.
Pathogenic variants in the ABCD1 gene are the genetic cause of X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD). X-ALD can manifest as severe fatal adrenoleukodystrophy (ALD), milder adrenomyeloneuropathy (AMN), or adrenal insufficiency (Addison's disease), but it can present clinically only as mild spastic paraparesis, particularly in female carriers. During several years of genetically diagnosing hereditary spastic paraparesis (HSP), four Czech families were diagnosed with a pathogenic variant in the ABCD1 gene when one of the family members was referred for testing of genes associated with hereditary spastic paraparesis that was the only clinical manifestation of the disease, sometimes even in several family members. Only on the basis of genetic diagnosis and after identification of the causative pathogenic variant in the ABCD1 gene, it was possible to retrospectively determine the correct diagnosis of some family members, as they had been diagnosed (or died) with multiple sclerosis, motor neurone disease, and others. The knowledge of the causative pathogenic variant is very important and it is on its basis that the risk can be determined in the family, particularly for male individuals because they are at risk of severe to fatal course of the disease due to X-linked inheritance. X-linked inheritance in the family, milder clinical manifestations in the form of spastic paraparesis in women, and manifestations of ALD, AMN, or adrenal insufficiency (Addison's disease) in male family members can all be good clues to lead one to suspect this diagnosis. The number of such families may be much higher in the Czech Republic. One of the clinical manifestations and biochemical markers of the disease are high levels of very long-chain fatty acids (VLCFA) in the blood serum which are easy to diagnose. Classic as well as novel methods of genomics are available for genetic confirmation of the diagnosis.
- MeSH
- adrenoleukodystrofie * diagnostické zobrazování klasifikace patologie terapie MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie MeSH
- mastné kyseliny analýza MeSH
- spastická paraparéza * diagnóza etiologie genetika MeSH
- věkové faktory MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Fragile X syndrome (FXS) is an inherited form of intellectual disability caused by the loss of the mRNA-binding fragile X mental retardation protein (FMRP). FXS is characterized by neuronal hyperexcitability and behavioral defects, however the mechanisms underlying these critical dysfunctions remain unclear. Here, using male Fmr1 knockout mouse model of FXS, we identify abnormal extracellular potassium homeostasis, along with impaired potassium channel Kir4.1 expression and function in astrocytes. Further, we reveal that Kir4.1 mRNA is a binding target of FMRP. Finally, we show that the deficit in astroglial Kir4.1 underlies neuronal hyperexcitability and several behavioral defects in Fmr1 knockout mice. Viral delivery of Kir4.1 channels specifically to hippocampal astrocytes from Fmr1 knockout mice indeed rescues normal astrocyte potassium uptake, neuronal excitability, and cognitive and social performance. Our findings uncover an important role for astrocyte dysfunction in the pathophysiology of FXS, and identify Kir4.1 channel as a potential therapeutic target for FXS.
- MeSH
- astrocyty * metabolismus MeSH
- chování zvířat MeSH
- draslík metabolismus MeSH
- draslíkové kanály dovnitř usměrňující * metabolismus genetika MeSH
- hipokampus metabolismus MeSH
- messenger RNA metabolismus genetika MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši inbrední C57BL MeSH
- myši knockoutované MeSH
- myši MeSH
- neurony * metabolismus fyziologie MeSH
- protein FMRP * metabolismus genetika MeSH
- syndrom fragilního X * metabolismus genetika patofyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- Research Support, N.I.H., Extramural MeSH
Cannabidiol (CBD), a non-psychotomimetic constituent of Cannabis sativa, has been recently approved for epileptic syndromes often associated with Autism spectrum disorder (ASD). However, the putative efficacy and mechanism of action of CBD in patients suffering from ASD and related comorbidities remain debated, especially because of the complex pharmacology of CBD. We used pharmacological, immunohistochemical and biochemical approaches to investigate the effects and mechanisms of action of CBD in the recently validated Fmr1-Δexon 8 rat model of ASD, that is also a model of Fragile X Syndrome (FXS), the leading monogenic cause of autism. CBD rescued the cognitive deficits displayed by juvenile Fmr1-Δexon 8 animals, without inducing tolerance after repeated administration. Blockade of CA1 hippocampal GPR55 receptors prevented the beneficial effect of both CBD and the fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibitor URB597 in the short-term recognition memory deficits displayed by Fmr1-Δexon 8 rats. Thus, CBD may exert its beneficial effects through CA1 hippocampal GPR55 receptors. Docking analysis further confirmed that the mechanism of action of CBD might involve competition for brain fatty acid binding proteins (FABPs) that deliver anandamide and related bioactive lipids to their catabolic enzyme FAAH. These findings demonstrate that CBD reduced cognitive deficits in a rat model of FXS and provide initial mechanistic insights into its therapeutic potential in neurodevelopmental disorders.
- MeSH
- hipokampální oblast CA1 účinky léků metabolismus MeSH
- hipokampus * účinky léků metabolismus MeSH
- kanabidiol * farmakologie terapeutické užití MeSH
- krysa rodu rattus MeSH
- modely nemocí na zvířatech * MeSH
- paměť účinky léků MeSH
- protein FMRP metabolismus genetika MeSH
- receptory kanabinoidní * metabolismus MeSH
- receptory spřažené s G-proteiny metabolismus MeSH
- rozpoznávání (psychologie) * účinky léků MeSH
- simulace molekulového dockingu MeSH
- syndrom fragilního X * farmakoterapie metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- krysa rodu rattus MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- abnormality ústního a čelistního systému diagnóza terapie MeSH
- Leschův-Nyhanův syndrom * diagnóza terapie MeSH
- lidé MeSH
- vzácné nemoci diagnóza terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
Cíl studie: Zhodnocení výsledků transplantace kmenových buněk krvetvorby (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation) u dětí s dědičnými metabolickými poruchami (DMP) a maligní infantilní osteopetrózou (MIOP) v České republice od začátku transplantačního programu v roce 1989 do současnosti. Metody: V období 1/1993 až 12/2021 bylo ve FN v Motole provedeno celkem 31 alogenních HSCT u 22 pacientů s DMP a 5 pacientů s MIOP. Dárcem kmenových buněk byl HLA identický sourozenec (MSD, matched sibling donor), nepříbuzný dárce (MUD, matched unrelated donor) nebo haploidentický rodinný dárce (MMFD, mismatched family donor). Zdrojem kmenových buněk byla kostní dřeň (KD), periferní kmenové buňky (PBSC, peripheral blood stem cells) nebo pupečníková krev (UCB, umbilical cord blood). Předtransplantační přípravný režim byl použit v souladu s doporučením IEWP-EBMT (Evropská pracovní skupina pro transplantace vrozených onemocnění). Výsledky: 1. alogenní HSCT podstoupilo 22 pacientů s DMP a 5 pacientů s MIOP. Medián věku v době HSCT byl 19,5 měsíce. Primární přihojení štěpu po 1. transplantaci bylo dokumentováno u 24 z 27 pacientů (89 %). U 3 pacientů byla z důvodu nepřihojení či odhojení štěpu nutná retransplantace. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) byla dokumentována u 11 pacientů (41 %), těžkou formu gr. III vyvinul pouze 1 pacient, chronickou GVHD 1 pacient. Zemřelo celkem 6 pacientů, 3 na komplikace spojené s transplantací, 2 na progresi základního onemocnění, 1 pacient po úspěšné transplantaci na komplikace neurochirurgického výkonu. Celkové přežití je 78 %, 21 z 27 pacientů žije s mediánem doby sledování 169 měsíců po transplantaci (12–347 měsíců), 20 pacientů se zlepšením/stabilizací projevů onemocnění. Závěry: HSCT je v současné době standardní léčebnou metodou u vybraných DMP a MIOP. Naděje na úspěch transplantace vysoce převyšuje její rizika, zásadní je časně stanovená diagnóza a indikace k HSCT. Léčba pacientů vyžaduje komplexní přístup a spolupráci lékařů transplantačního a metabolického centra a dalších specialistů.
Objective: Evaluation of the results of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in children with inborn errors of metabolism (IEM) and malignant infantile osteopetrosis (MIOP) in the Czech Republic from the beginning of the transplant programme in 1989 to the present. Methods: In the period 1/1993 to 12/2021 a total of 31 allogeneic HSCTs were performed at the University Hospital Motol in 22 patients with IEM and 5 patients with MIOP. Patients were transplanted from HLA identical sibling (MSD), matched unrelated donor (MUD) or mismatched family donor (MMFD). The source of stem cells was bone marrow (BM), peripheral blood stem cells (PBSC) or umbilical cord blood (UCB). The conditioning regimen was used in accordance with the IEWP-EBMT (Inborn Errors Working party – European Bone Marrow Transplant). Results: 22 patients with IEM and 5 patients with MIOP underwent the first allogeneic HSCT at the median age of 19,5 months. Engraftment after the first transplant was documented in 24 of 27 patients (89 %). Three patients underwent retransplantation for primary or secondary graft failure. Acute graft-versus-host disease (GVHD) was documented in 11 patients (41 %), severe form of aGVHD gr. III in 1 patient and chronic GVHD in 1 patient, respectively. A total of 6 patients died, 3 patients due to transplant-related mortality, 2 patients from disease progression, respectively and 1 patient died after a successful transplant due to complications of neurosurgery. The overall survival is 78 %, 21 of 27 patients are alive with a median follow-up of 169 months after transplantation (12-347 months), 20 of them with improvement or stabilization of the disease. Conclusions: HSCT is currently the standard therapy for selected IEM and MIOP. This procedure has become much safer during recent decades, timely diagnosis and indication for HSCT are essential. The treatment requires multidisciplinary management and continuous collaboration with other specialists.
Předkládané kazuistiky seznamují s možnostmi využití pomůcek alternativní a augmentativní komunikace u dětí s kombinovaným postižením a symptomatickou poruchou řeči. Představíme a porovnáme náhradní způsoby komunikace u dvou chlapců s vývojovou anartrií. První případová studie se věnuje dítěti se syndromem Lesch-Nyhan, druhá chlapci s vývojovou poruchou centrálního nervového systému. Naším cílem je ukázat hledání cest k funkční komunikaci a rozvoji dítěte, které není schopné mluvené řeči.
We introduce the application of alternative and augmentative communication aids in children with combined disabilities and symptomatic speech disorders. We will briefly introduce and compare alternative routes of communication in two boys with developmental anarthria. The first case study is devoted to a child with Lesch-Nyhan syndrome, the second to a boy with a developmental disorder of the central nervous system. Our goal is to map the avenues for functional communication and the development of a child unable to speak.
- MeSH
- dítě MeSH
- dysartrie * terapie MeSH
- komunikace MeSH
- Leschův-Nyhanův syndrom komplikace terapie MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- pomůcky pro komunikaci postižených * MeSH
- poruchy řeči * terapie MeSH
- řečová terapie metody MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Poruchy autistického spektra (PAS) se projevují v oblasti sociálních interakcí, komunikace a chování. Diagnózu autismu má stanovit za použití specializovaného psychologicko-psychiatrického vyšetření, které zahrnuje minimálně dvě standardizované metody, pouze erudovaný psycholog nebo psychiatr, který se touto problematikou dlouhodobě zabývá. Každý pacient s PAS by však měl být komplexně vyšetřen, aby byla zjištěna buď etiologie obtíží, nebo komorbidita skrytá pod obrazem autistických projevů. Rozmanitost diagnóz, které mohou být příčinou autistických projevů pacienta, dokumentují tři diametrálně rozdílné kazuistiky z praxe.
Autism spectrum disorders (ASDs) are manifested in the area of social interactions, communication, and behaviour. The diagnosis of autism is to be made by an experienced psychologist or psychiatrist who has had long expertise in this field, using a specialized psychological-psychiatric testing which involves at least two standardized methods. However, every ASD patient should undergo comprehensive evaluation in order to ascertain either the aetiology of the symptoms or the comorbidity obscured by autistic symptomatology. The diverse diagnoses that can cause autistic symptoms in a patient are documented by three entirely different case reports from the practice. ses that can cause autistic symptoms in a patient are documented by three entirely different case reports from the practice.
- MeSH
- autistická porucha * diagnóza etiologie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- Duchennova muskulární dystrofie diagnóza MeSH
- komorbidita MeSH
- lidé MeSH
- nádory mozku chirurgie diagnóza MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Rettův syndrom diagnóza MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
