Colorectal cancer, one of the most frequent types of cancer worldwide, has a high mortality rate. Irinotecan (CPT-11) has been approved for the treatment of advanced or metastatic disease either as a single agent or, more commonly, as part of combined chemotherapeutic regimens. Treatment with irinotecan is often accompanied by severe toxicity (e.g. neutropenia and diarrhea) that can result in treatment interruption or cessation, thus jeopardizing the patient's prognosis and quality of life. Irinotecan is bioactivated into its metabolite SN-38, which is subsequently detoxified by uridine diphosphate-glucuronosyl transferases (mainly UGT1A1). Further, ABC transporters (i.e. ABCB1, ABCC1-ABCC6, and ABCG2) are responsible for drug efflux into bile and urine whereas OATP transporters (SLCO1B1) enable its influx from blood into hepatocytes. Genetic polymorphisms in these enzymes/pumps may result in increased systemic SN-38 level, directly correlating with toxicity. Contemporary research is focused on the clinical implementation of genetic screenings for validated gene variations prior to treatment onset, allowing tailored individual doses or treatment regimens.

• MeSH
• ABC transportéry genetika   MeSH
• farmakogenetika trendy   MeSH
• genotyp MeSH
• glukuronosyltransferasa genetika   MeSH
• individualizovaná medicína trendy   MeSH
• irinotekan škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• jednonukleotidový polymorfismus genetika   MeSH
• kolorektální nádory farmakoterapie   genetika   MeSH
• lidé MeSH
• metabolická inaktivace genetika   MeSH
• nežádoucí účinky léčiv genetika   patologie   MeSH
• polypeptid C přenášející organické anionty genetika   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

Farmakogenetika, vědní disciplína, která se během poslední dekády stala nedílnou součástí řady léčebných režimů, přinesla zejména zvýšení bezpečnosti a účinnosti farmakoterapie. Význam individualizované farmakoterapie vycházející ze znalosti genetických faktorů je nesporný. Jednou z oblastí, které se farmakogenetika věnuje, je variabilita v lékových odpovědích mezi odlišnými populacemi. Vlivem migrace dochází v Evropě k významným změnám v genofondu. Vedle dosud převažující kavkazské (europoidní) populace narůstá podíl osob přicházejících z Afriky a Asie. V podmínkách České republiky zaujímá významné zastoupení především populace mongoloidní – vietnamská menšina. Odlišná genetická výbava oproti kavkazské populaci, především pak rozdíly v zastoupení jednotlivých polymorfismů, přináší řadu otázek zejména ve vztahu k odlišné citlivosti k léčivům. Migrace tedy představuje v širším kontextu nutnost implementace nových poznatků do již zavedených léčebných režimů. Ty mohou vést ke zvýšení kvality a bezpečnosti poskytované zdravotní péče. Ačkoliv se farmakogenetický přístup již uplatňuje rutinně u nových léčiv (např. onkologie), v případě starších léčiv začlenění nových poznatků do praxe často chybí. Mezi taková léčiva patří warfarin, rosuvastatin, kodein a řada dalších.

Pharmacogenetics, a scientific field that has become an essential part of number of treatment regimes in the last decade, brought an increase in safety and efficacy of pharmacotherapy. The importance of individualized pharmacotherapy stemming from the knowledge of genetic factors is undeniable. One of the areas that pharmacogenetics is concerned with is the variability of drug responses among different populations. Under the influence of migration, the gene pool in Europe is undergoing significant changes. With Caucasian population still in majority, the fraction of people from Africa and Asia is increasing. In the Czech Republic, mongoloid population – Vietnamese minority – plays an important role. Different genetic makeup in comparison with Caucasian population, particularly the differences in the fraction of individual polymorphisms, poses number of questions related to different drug sensitivity. Therefore, migration brings the need to implement new knowledge into already established treatment regimes. This might lead to the increase in quality and safety of medical care. Although pharmacogenetic approach is applied routinely with new drugs (for example, oncology), integration of new knowledge into practice is missing in case of older drugs. Those drugs include warfarin, rosuvastatin, codein and more.

• MeSH
• etnicita * genetika   klasifikace   MeSH
• farmaceutický výzkum metody   organizace a řízení   trendy   MeSH
• farmakogenetika * metody   organizace a řízení   trendy   MeSH
• farmakokinetika MeSH
• genotypizační techniky metody   využití   MeSH
• individualizovaná medicína * klasifikace   metody   využití   MeSH
• kodein genetika   MeSH
• lidé MeSH
• statiny škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 farmakologie   genetika   účinky léků   MeSH
• warfarin MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH
• Geografické názvy
• Česká republika MeSH

Jedním z faktorů ovlivňujících terapeutickou odpověď a toxicitu léčiv je etnicita. Ta se nemusí vždy opírat pouze o geneticky podmíněné odlišnosti mezi populacemi, ale může také vycházet z kulturních a socioekonomických rozdílů. Tyto vnější i vnitřní faktory mohou mít souvislost jak se změnami ve farmakodynamice, tak ve farmakokinetice. Příkladem léčiv, u kterých se vliv etnicity dostává do centra pozornosti, jsou inhibitory kináz. Ačkoliv se tato moderní cílená terapie začíná uplatňovat v řadě oblastí mimo onkologii, zůstává léčba nádorových onemocnění její hlavní doménou. V rámci klinického hodnocení byla většina zástupců této skupiny testována především u kavkazské a asijské populace. Širší zkušenosti s léčbou u ostatních populací dosud spíše chybějí. Následující text se pokusí sumarizovat závěry řady studií, které zkoumaly variabilitu v terapeutických odpovědích a/nebo v toxicitě inhibitorů kináz u různých etnik, a upozornit na významné rozdíly u vybraných skupin nádorových onemocnění (CML, NSCLC, RCC).

Ethnicity is one of the factors that influence therapeutic response and drug toxicity. It is not based only on genetic variance between populations but also on cultural and socioeconomic differences. These outer and inner factors may be connected with differences both in pharmacodynamics and pharmacokinetics. Kinase inhibitors are examples of drugs for which ethnicity is becoming a center of attention. Although this modern targeted therapy is being used outside of the field of oncology more and more, the treatment of cancer remains its main domain. In the clinical trial setting, most of the drugs in this class were tested on Caucasian and Asian population. More complex experience with this treatment in other populations has been lacking up till now. The following text attempts to summarize the outcomes of many studies that assessed the variability in therapeutic responses and/or toxicity of kinase inhibitors in different ethnic groups and to point out important variance in selected groups of cancer diseases (CML, NSCLC, RCC).

• MeSH
• cílená molekulární terapie metody   trendy   MeSH
• etnicita * genetika   klasifikace   MeSH
• farmakogenetika metody   normy   trendy   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky terapeutické užití   MeSH
• individualizovaná medicína metody   trendy   MeSH
• integrativní onkologie metody   trendy   MeSH
• lékařská onkologie * metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• statistika jako téma MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 farmakologie   účinky léků   MeSH
• tyrosinkinasy * antagonisté a inhibitory   terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• MeSH
• databáze genetické * trendy   využití   MeSH
• deriváty kyseliny fibrové metabolismus   terapeutické užití   MeSH
• farmakogenetika * metody   trendy   MeSH
• genetické asociační studie MeSH
• genomika metody   trendy   MeSH
• hypolipidemika * farmakologie   metabolismus   MeSH
• lékařská informatika trendy   MeSH
• lidé MeSH
• statiny farmakologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

Klinická farmakogenetika, tj. využití poznatků o genetické informaci ke správným léčebným rozhodnutím, začíná být využívána u léčiv běžně předepisovaných praktickými lékaři. Nicméně kliničtí lékaři se k těmto principům pozvolna zaváděným do klinické praxe stavějí spíše rezervovaně. Například genetická variabilita cytochromu P450 (CYP) 2D6 metabolizujícího řadu léčiv může zhoršovat klinickou odpověď na některá opioidní analgetika (např. na codein, tramadol), zatímco variabilita v CYP2C19 ovlivňuje účinnost protidestičkově působící látky clopidogrelu. V případě provedeného vyšetření by se nemocní, kteří jsou ultrarychlými nebo pomalými metabolizátory na úrovni CYP2D6, měli vyhnout užívání codeinu (a zřejmě i tramadolu, hydrocodonu a oxycodonu) z důvodu rizika zvýšené toxicity nebo nedostatečné účinnosti. U nemocných podstupujících perkutánní koronární angioplastiku pro akutní koronární syndromy, kteří jsou známými pomalými metabolizátory na úrovni CYP2C19, by mělo být zváženo zahájení alternativní protidestičkové léčby (např. ticagrelorem, prasugrelem). K dispozici jsou již některé doporučené postupy, které se zabývají vhodnými změnami farmakoterapie, jiné jsou teprve ve fázi vzniku. Kromě toho existuje řada klinických zdrojů, z nichž vyplývá naléhavá potřeba využívání farmakogenetiky, a to již praktickými lékaři. Je‑li jejích principů vhodně využito, může se farmakogenetické testování stát užitečným nástrojem optimalizace farmakoterapie a zabránění výskytu nežádoucích účinků léčiv.

Clinical pharmacogenetics, the use of genetic data to guide drug therapy decisions, is beginning to be used for medications commonly prescribed by family physicians. However, clinicians are largely unfamiliar with principles supporting clinical use of this type of data. For example, genetic variability in the cytochrome P450 2D6 drug metabolizing enzyme can alter the clinical effects of some opioid analgesics (e.g., codeine, tramadol), whereas variability in the CYP2C19 enzyme affects the antiplatelet agent clopidogrel. If testing is performed, patients who are ultrarapid or poor metabolizers of CYP2D6 should avoid codeine use (and possibly tramadol, hydrocodone, and oxycodone) because of the potential for increased toxicity or lack of effectiveness. Patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndromes who are known to be poor metabolizers of CYP2C19 should consider alternate antiplatelet therapy (e.g., ticagrelor, prasugrel). Some guidelines are available that address appropriate drug therapy changes, and others are in development. Additionally, a number of clinical resources are emerging to support family physicians in the use of pharmacogenetics. When used appropriately, pharmacogenetic testing can be a practical tool to optimize drug therapy and avoid medication adverse effects.

• MeSH
• farmakogenetika * metody   trendy   MeSH
• farmakoterapie metody   MeSH
• genetické testování * metody   MeSH
• genotyp MeSH
• lidé MeSH
• nežádoucí účinky léčiv MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

• MeSH
• akutní bolest * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• antiflogistika nesteroidní aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• bolest * diagnóza   etiologie   klasifikace   MeSH
• chronická bolest * diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• farmakogenetika metody   trendy   MeSH
• fenoly aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• fentanyl analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• fixní kombinace léků MeSH
• kapsaicin terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• lidokain terapeutické užití   MeSH
• metamizol MeSH
• naloxon terapeutické užití   MeSH
• neopioidní analgetika aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• opioidní analgetika klasifikace   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• oxykodon terapeutické užití   MeSH
• paracetamol MeSH
• průlomová bolest farmakoterapie   prevence a kontrola   terapie   MeSH
• statistika jako téma MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

The expression of the main cytochrome P450 enzyme CYP3A4 displays enormous interindividual variability. Studies addressing the genetic variability of either the CYP3A4 gene itself or its key transcription factors have not found any crucial polymorphism contributing to this variability in expression, a phenomenon is referred to as the “missing heritability of CYP3A4 variability.” Several reports have recently described microRNAs (miRNAs) targeting the CYP3A4 gene and/or its major transcription factors. A comprehensive bioinformatic analysis was performed using the miRDB, PITA, miRanda and TargetScan programs in the search for hypothetical miRNAs targeting 3′-untranslated regions of PXR, CAR, VDR, HNF4α, RXRα, SHP and GRα genes controlling CYP3A4 expression. We propose several novel miRNAs identified parallelly by at least three algorithms to the target analyzed genes. In particular, we found novel promising miRNAs which may be involved in the indirect PXR-mediated CYP3A4 gene expression such as miR-18a and miR-18b, miR-449a, miR-449b and miR-34a. We also hypothesize that some miRNAs may play the role of a master regulator of NRs since they are predicted to target more than three genes. The identification of miRNAs determining CYP3A4 interindividual variability might be an important step toward progress in pharmacogenetics and personalized medicine.

• Klíčová slova
• jaderné receptory regulující expresi genu CYP3A4,
• MeSH
• biotransformace genetika   imunologie   účinky léků   MeSH
• cytochrom P-450 CYP3A farmakologie   genetika   účinky léků   MeSH
• farmakogenetika metody   trendy   MeSH
• genetický výzkum MeSH
• individualizovaná medicína metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• mikro RNA * farmakologie   genetika   imunologie   MeSH
• regulace genové exprese * genetika   imunologie   MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 genetika   účinky léků   MeSH
• výpočetní biologie metody   trendy   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH

• Klíčová slova
• trendy v neuropsychofarmakologii,
• MeSH
• biologické markery krev   metabolismus   MeSH
• biomarkery farmakologické * MeSH
• elektroencefalografie metody   využití   MeSH
• farmakogenetika metody   trendy   MeSH
• individualizovaná medicína metody   trendy   využití   MeSH
• kognice MeSH
• kongresy jako téma MeSH
• lidé MeSH
• magnetická rezonanční tomografie metody   trendy   využití   MeSH
• neuropsychiatrie * metody   trendy   MeSH
• neuropsychologie metody   trendy   MeSH
• psychofarmakologie * metody   trendy   MeSH
• systém (enzymů) cytochromů P-450 farmakologie   metabolismus   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH

After decades of research, the mechanism of action of lithium in preventing recurrences of bipolar disorder remains only partially understood. Lithium research is complicated by the absence of suitable animal models of bipolar disorder and by having to rely on in vitro studies of peripheral tissues. A number of distinct hypotheses emerged over the years, but none has been conclusively supported or rejected. The common theme emerging from pharmacological and genetic studies is that lithium affects multiple steps in cellular signaling, usually enhancing basal and inhibiting stimulated activities. Some of the key nodes of these regulatory networks include GSK3 (glycogen synthase kinase 3), CREB (cAMP response element-binding protein) and Na(+)-K(+) ATPase. Genetic and pharmacogenetic studies are starting to generate promising findings, but remain limited by small sample sizes. As full responders to lithium seem to represent a unique clinical population, there is inherent value and need for studies of lithium responders. Such studies will be an opportunity to uncover specific effects of lithium in those individuals who clearly benefit from the treatment.

• MeSH
• antimanika terapeutické užití   MeSH
• bipolární porucha farmakoterapie   genetika   MeSH
• farmakogenetika trendy   MeSH
• lidé MeSH
• sloučeniny lithia terapeutické užití   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Výroční zasedání Americké společnost klinické onkologie (ASCO) 2015, Kolokvium PragueONCO 2015,
• MeSH
• cílená molekulární terapie * metody   trendy   využití   MeSH
• farmakogenetika * metody   trendy   MeSH
• individualizovaná medicína * metody   trendy   využití   MeSH
• kolorektální nádory genetika   imunologie   terapie   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• lidé MeSH
• melanom farmakoterapie   terapie   MeSH
• mezioborová komunikace MeSH
• monoklonální protilátky škodlivé účinky   terapeutické užití   účinky léků   MeSH
• nádory jater radioterapie   sekundární   terapie   MeSH
• nádory mozku farmakoterapie   sekundární   MeSH
• nádory plic farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• nádory prostaty farmakoterapie   chirurgie   terapie   MeSH
• nádory prsu farmakoterapie   chirurgie   radioterapie   MeSH
• nádory slinivky břišní farmakoterapie   chirurgie   terapie   MeSH
• nádory žaludku farmakoterapie   terapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• úvodníky MeSH