AIMS/HYPOTHESIS: Monogenic diabetes is estimated to account for 1-6% of paediatric diabetes cases in primarily non-consanguineous populations, while the incidence and genetic spectrum in consanguineous regions are insufficiently defined. In this single-centre study we aimed to evaluate diabetes subtypes, obtain the consanguinity rate and study the genetic background of individuals with syndromic and neonatal diabetes in a population with a high rate of consanguinity. METHODS: Data collection was carried out cross-sectionally in November 2021 at the paediatric diabetic clinic, Dr Jamal Ahmad Rashed Hospital, in Sulaimani, Kurdistan, Iraq. At the time of data collection, 754 individuals with diabetes (381 boys) aged up to 16 years were registered. Relevant participant data was obtained from patient files. Consanguinity status was known in 735 (97.5%) participants. Furthermore, 12 families of children with neonatal diabetes and seven families of children with syndromic diabetes consented to genetic testing by next-generation sequencing. Prioritised variants were evaluated using the American College of Medical Genetics and Genomics guidelines and confirmed by Sanger sequencing. RESULTS: A total of 269 of 735 participants (36.5%) with known consanguinity status were offspring of consanguineous families. An overwhelming majority of participants (714/754, 94.7%) had clinically defined type 1 diabetes (35% of them were born to consanguineous parents), whereas only eight (1.1%) had type 2 diabetes (38% consanguineous). Fourteen (1.9%) had neonatal diabetes (50% consanguineous), seven (0.9%) had syndromic diabetes (100% consanguineous) and 11 (1.5%) had clinically defined MODY (18% consanguineous). We found that consanguinity was significantly associated with syndromic diabetes (p=0.0023) but not with any other diabetes subtype. The genetic cause was elucidated in ten of 12 participants with neonatal diabetes who consented to genetic testing (homozygous variants in GLIS3 [sibling pair], PTF1A and ZNF808 and heterozygous variants in ABCC8 and INS) and four of seven participants with syndromic diabetes (homozygous variants in INSR, SLC29A3 and WFS1 [sibling pair]). In addition, a participant referred as syndromic diabetes was diagnosed with mucolipidosis gamma and probably has type 2 diabetes. CONCLUSIONS/INTERPRETATION: This unique single-centre study confirms that, even in a highly consanguineous population, clinically defined type 1 diabetes is the prevailing paediatric diabetes subtype. Furthermore, a pathogenic cause of monogenic diabetes was identified in 83% of tested participants with neonatal diabetes and 57% of participants with syndromic diabetes, with most variants being homozygous. Causative genes in our consanguineous participants were markedly different from genes reported from non-consanguineous populations and also from those reported in other consanguineous populations. To correctly diagnose syndromic diabetes in consanguineous populations, it may be necessary to re-evaluate diagnostic criteria and include additional phenotypic features such as short stature and hepatosplenomegaly.
- MeSH
- diabetes mellitus 1. typu * epidemiologie genetika MeSH
- diabetes mellitus 2. typu * epidemiologie genetika diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- nemoci novorozenců * genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- pokrevní příbuzenství MeSH
- proteiny přenášející nukleosidy genetika MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- senioři MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Irák MeSH
Imprinting diseases (IDs) are rare congenital disorders caused by aberrant dosages of imprinted genes. Rare IDs are comprised by a group of several distinct disorders that share a great deal of homology in terms of genetic etiologies and symptoms. Disruption of genetic or epigenetic mechanisms can cause issues with regulating the expression of imprinted genes, thus leading to disease. Genetic mutations affect the imprinted genes, duplications, deletions, and uniparental disomy (UPD) are reoccurring phenomena causing imprinting diseases. Epigenetic alterations on methylation marks in imprinting control centers (ICRs) also alters the expression patterns and the majority of patients with rare IDs carries intact but either silenced or overexpressed imprinted genes. Canonical CRISPR/Cas9 editing relying on double-stranded DNA break repair has little to offer in terms of therapeutics for rare IDs. Instead CRISPR/Cas9 can be used in a more sophisticated way by targeting the epigenome. Catalytically dead Cas9 (dCas9) tethered with effector enzymes such as DNA de- and methyltransferases and histone code editors in addition to systems such as CRISPRa and CRISPRi have been shown to have high epigenome editing efficiency in eukaryotic cells. This new era of CRISPR epigenome editors could arguably be a game-changer for curing and treating rare IDs by refined activation and silencing of disturbed imprinted gene expression. This review describes major CRISPR-based epigenome editors and points out their potential use in research and therapy of rare imprinting diseases.
- MeSH
- Angelmanův syndrom genetika metabolismus MeSH
- CRISPR-Cas systémy * MeSH
- diabetes mellitus genetika metabolismus MeSH
- editace genu metody MeSH
- epigeneze genetická MeSH
- epigenom účinky léků genetika MeSH
- genomový imprinting genetika MeSH
- lidé MeSH
- metylace DNA MeSH
- nemoci novorozenců genetika metabolismus MeSH
- Praderův-Williho syndrom genetika metabolismus MeSH
- Silverův-Russellův syndrom genetika metabolismus MeSH
- vzácné nemoci genetika metabolismus MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
Novorozenecký diabetes je vzácné onemocnění vyskytující se s četností 1 : 90 000 −160 000 dětí mladších 6 měsíců, které je minimálně z 80 % způsobeno mutací v některém z dosud popsaných genů. Může mít formu tranzientní, která spontánně mizí po několika týdnech nutnosti léčby inzulinem s rizikem recidivy v dospívání. Permanentní novorozenecký diabetes vyžaduje léčbu trvale. Nejčastěji je příčinou mutace v genech pro kaliový kanál beta buňky (ABCC8 a KCNJ11), která může mít formu mírnější s dobrou citlivostí k léčbě deriváty sulfonylurey II. generace nebo formu těžkou spojující diabetes s epilepsií a opožděným psychomotorickým vývojem (DEND syndrom). Včasná genetická diagnóza je pro léčebnou strategii u dětí s novorozeneckým diabetem zásadní. V kojeneckém a batolecím věku se již setkáváme s diabetem 1. typu léčitelným pouze inzulinem. Léčba malých dětí má svá specifika s nutností využívat intenzifikované režimy s ředěním inzulinu ke stanovení malých dávek nebo s využitím inzulinových pump. Zvláště díky technologiím propojujícím inzulinové pumpy a kontinuální monitory glykemie se daří udržet výbornou kompenzaci diabetu i u velmi malých dětí.
Neonatal diabetes (ND) is a rare disease occurring at a frequency of 1 : 90,000‑160,000 children up to 6 months of age. In at least 80%, it is caused by a mutation in one of the genes described thus far. A transient form that disappears after several weeks of insulin therapy may occur in adolescence. Permanent ND requires long term treatment. The most common causes of ND are mutations in genes coding the potassium channel of the beta cell (ABCC8 and KCNJ11). This form can be mild with good sensitivity to treatment with sulfonylurea derivatives or severe where diabetes is associated with epilepsy and developmental delay (DEND syndrome). Early genetic diagnosis is essential for the treatment strategy in children with ND. In infancy and toddler age, type 1 diabetes treatable with insulin only prevails. The treatment of young children has its own specifications with the need to use diluted insulin in intensive regime or to use insulin pumps. Especially thanks to technology connecting insulin pumps and continuous glucose monitors, it is possible to maintain excellent compensation of diabetes even in very young children.
- MeSH
- diabetes mellitus 1. typu etiologie farmakoterapie genetika MeSH
- diabetes mellitus * etiologie farmakoterapie genetika MeSH
- epilepsie etiologie genetika MeSH
- genetické nemoci vrozené terapie MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- nemoci novorozenců farmakoterapie genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- psychomotorické poruchy etiologie genetika MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
Novorozenecký diabetes je vzácné onemocnění vyskytující se s četností 1:90–160 000 dětí mladších 6 měsíců. Tranzientní hyperglykémie se mohou vyskytovat u nedonošených dětí. Pokud však trvají déle, vedou k vysokým vzestupům glykémie a dítě se narodí s intrauterinní růstovou retardací, je třeba pomýšlet na rozvoj diabetu. Novorozenecký diabetes je minimálně z 80 % způsoben mutací v některém z dosud popsaných genů. Může mít formu tranzientní, která vymizí po několika týdnech nutnosti léčby inzulinem a může recidivovat v dospívání. Permanentní novorozenecký diabetes vyžaduje léčbu trvale. Nejčastěji je příčinou mutace v genech pro kaliový kanál beta buňky (ABCC8 a KCNJ11), která může mít formu mírnější s dobrou citlivostí k léčbě deriváty sulfonylurey II. generace, nebo formu těžkou spojující diabetes s epilepsií a opožděným psychomotorickým vývojem (DEND syndrom). V etiologii se dále uplatňují geny pro inzulin, glukokinázu či abnormality imprintingu genu PLAGL1 na chromosomu 6q. Vzácně může být novorozenecký diabetes součástí dysregulace imunitního systému při syndromu IPEX apod. Včasná genetická diagnóza umožňuje cílenou léčbu těchto dětí.
The aetiology and treatment of neonatal diabetes Neonatal diabetes (ND) is a rare disease occurring at a frequency of 1: 90–160,000 in children up to 6 months of age. Transient hyperglycaemia may occur in premature babies. A combination of long lasting high hyperglycaemia in a child born with intrauterine growth retardation leads to the higher probability of developing diabetes. Neonatal diabetes is at least in 80% caused by the mutation in one of the genes described so far. Transient form that disappears after several weeks of insulin therapy may recur in adolescence. Permanent neonatal diabetes requires treatment permanently. The major causes of ND are the mutations in the genes coding the potassium channel of the beta-cell (ABCC8 and KCNJ11). This form of ND can be mild with a good sensitivity to the treatment of sulfonylurea derivatives or severe where the diabetes is associated with epilepsy and developmental delay (DEND syndrome). Aetiology also includes gene for insulin, glucokinase, or PLAGL1 gene imprinting on chromosome 6q. Rarely, neonatal diabetes can be a part of dysregulation of the immune system (IPEX syndrome, etc.). Early genetic diagnosis allows targeted treatment of these children.
Hypoglykemie se v rizikové skupině novorozenců vyskytuje až u 50 % narozených. Screening a následné kontroly při hypoglykemii se standardně provádí intermitentně bed-side glukometrem nebo biochemicky. Použití kontinuální monitorace hladiny glukózy (CGM) v intersticiu je pro matku i dítě komfortnější a umožňuje detailní a méně invazivní sledování vývoje glukózové homeostázy. Prezentujeme kasuistiky dvou sourozenců narozených v odstupu dvou let matce s diabetem 1. typu. Kompenzace diabetu byla prekoncepčně a během těhotenství téměř identická. U obou dětí jsme po porodu zavedli CGM. První dítě mělo závažnou rekurentní hypoglykemii vyžadující hospitalizaci na JIP a velmi vysoký přísun glukózy. Druhé dítě bylo zcela bez komplikací.
Hypoglycaemia is present in up to 50% newborns at risk. If hypoglycaemia is present, routine screening and following checkups are intermittently performed with bed-side glucometer or by biochemistry laboratory tests. The use of a continuous glucose monitoring (CGM) in an interstitial tissue is more comfortable both for mother and child and it enables more detailed and less invasive monitoring of the process of glucose homeostasis. We present the case report of two siblings born to mother with the type 1 diabetes mellitus within two years. The compensation of diabetes was almost identical both before conception and during pregnancy. Both children had CGM inserted after delivery. The first child had severe recurrent hypoglycaemic episodes requiring hospitalization in ICU and a very high glucose supply. The second child hadn’t any complications at all.
- MeSH
- biologické markery krev metabolismus moč MeSH
- diabetes mellitus 1. typu * diagnóza etiologie genetika MeSH
- genetické nemoci vrozené diagnóza etiologie genetika MeSH
- hypoglykemie * diagnóza komplikace terapie MeSH
- krevní glukóza izolace a purifikace metabolismus účinky léků MeSH
- lidé MeSH
- nemoci novorozenců * diagnóza etiologie genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- novorozenecký screening metody trendy MeSH
- selfmonitoring glykemie metody trendy MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- MeSH
- akustické impedanční testy metody statistika a číselné údaje MeSH
- časové faktory MeSH
- Eustachova trubice * patologie MeSH
- lidé MeSH
- nemoci novorozenců * genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- otitis media s výpotkem * epidemiologie etiologie prevence a kontrola MeSH
- rozštěp patra * chirurgie komplikace MeSH
- rozštěp rtu chirurgie komplikace MeSH
- střední ucho patologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Oblast primárních imunodeficiencí prochází v současné době velmi významným rozvojem, umožněným hlavně dostupností nových metod přesné genetické diagnostiky těchto vrozených onemocnění. Rychle rostoucí seznam primárních imunodeficiencí již zahrnuje více než 250 jednotek. Dochází ke zpřesnění dříve jen nedostatečně definovaných onemocnění, jako je například běžná variabilní imunodeficience (CVID). Do kategorie primárních imunodeficiencí jsou zahrnovány i celé nové skupiny nemocí, jako jsou zvýšená vnímavost k infekcím či autoinflamatorní syndromy. Funkční testy, provázející nové metody sekvenování, překvapivě odhalily imunodeficience způsobené mutacemi charakteru „gain of function“, které v terapii vyžadují imunosupresivní strategie k navození rovnováhy v imunitním systému. Nový je též přístup k nejtěžším formám imunodeficiencí, těžkým kombinovaným imunodeficitům (SCID), kde nové testy umožnily rozběhnutí screeningových programů, zatím v USA, ale s dosahem do Evropy i České republiky. Tento krátký článek přibližuje nové poznatky v oboru primárních imunodeficiencí a ukazuje možnosti oboru v České republice.
The field of primary immunodeficiencies is currently undergoing significant developments, enabled especially by increased availability of new methods of exact genetic diagnostics of these congenital diseases. The quickly growing list of primary immunodeficiencies now contains more than 250 entries. Some formerly ill defined diseases are now getting updated definitions, like for example the common variable immunodeficiency (CVID). Whole new categories of diseases are now being categorised as primary immunodeficiencies, like increased sensitivity to infections or autoinflammatory syndromes. Functional tests, accompanying new sequencing methods, surprisingly revealed immunodeficiencies caused by mutations of the “gain of function” type, which require immunosuppressive strategies to restore the balance in the immune system. There is also a new approach for the most severe forms of immunodeficiencies, severe combined immunodeficiencies (SCID), where new testing methods enabled launching screening programmes, in USA so far, but reaching Europe and Czech Republic as well. This short article introduces these new findings in the field of primary immunodeficiencies and shows the possibilities in this field in the Czech Republic
- MeSH
- B-lymfocyty MeSH
- časná diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- intravenózní imunoglobuliny terapeutické užití MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- nemoci novorozenců diagnóza genetika terapie MeSH
- novorozenec MeSH
- novorozenecký screening metody organizace a řízení MeSH
- průtoková cytometrie MeSH
- receptory antigenů T-buněk krev metabolismus MeSH
- T-lymfocyty - podskupiny MeSH
- T-lymfocyty MeSH
- těžká kombinovaná imunodeficience * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- MeSH
- beta-buňky metabolismus patologie MeSH
- diabetes mellitus 1. typu dějiny genetika klasifikace MeSH
- diabetes mellitus 2. typu dějiny genetika klasifikace MeSH
- diabetes mellitus * dějiny genetika klasifikace MeSH
- DNA dějiny genetika izolace a purifikace MeSH
- genetické nemoci vrozené * dějiny genetika MeSH
- genetické techniky * využití MeSH
- gestační diabetes dějiny genetika klasifikace MeSH
- hlavní histokompatibilní komplex genetika imunologie MeSH
- lidé MeSH
- nemoci novorozenců genetika MeSH
- polymerázová řetězová reakce dějiny metody využití MeSH
- polymorfismus genetický genetika imunologie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) je nejčastější formou monogenního diabetu řadící se mezi genetické defekty beta-buňky. Jedná se o klinicky heterogenní skupinu onemocnění, které se zpravidla projevují jako non inzulíndependentní diabetes mellitus s autosomálně dominantním typem dědičnosti a s věkem v době diagnózy do 40 let. Geneticky potvrzená diagnóza MODY dává ošetřujícím lékařům prostor k optimalizaci léčby pacienta. V případě glukinázového diabetu (MODY2), který je charakteristický trvalou mírnou hyperglykémií, nejsou žádná dietní ani léčebná opatření nutná. Je ovšem důležité věnovat pozornost prevenci vzniku diabetu 2. typu. Pacienti s HNF-diabetem (MODY1, MODY3), kteří trpí progresivně se zhoršující hyperglykémií, velmi dobře reagují na podání derivátů sulfonylurey. Na druhou stranu pacienti s heterozygotními mutacemi v genu HNF1B, které vedou k syndromu diabetu a renálních cyst (RCAD, MODY5), většinou nereagují dobře na léčbu deriváty sulfonylurey a vyžadují léčbu inzulínem.
MODY, the most common form of monogenic diabetes, counts among genetic defects of the beta cell. It is a clinically heterogeneous group of disorders characterised by non insulin-dependent diabetes mellitus with autosomal dominant inheritance and age at diagnosis of up to 40 years. Genetically confirmed diagnosis of MODY allows to optimise the patient's treatment. Glucokinase diabetes (MODY2), characterised by persistent hyperglycaemia, does not require any pharmacological or diet interventions. However, it is necessary to pay attention to prevention of type 2 diabetes, the development of which is a risk in these cases. Patients with HNF-diabetes (MODY1, MODY3) suffer from progressive hyperglycaemia. They respond very well treatment by sulphonylurea derivates. On the other hand, most patients with heterozygous mutations in the HNF1B gene leading to renal cyst and diabetes syndrome (RCAD, MODY5) do not respond well to sulphonylurea treatment, therefore insulin therapy is the only option.
- Klíčová slova
- glukinázový diabetes, HNF-diabetes, léčba, deriváty sulfonylurey, MODY,
- MeSH
- algoritmy MeSH
- beta-buňky metabolismus MeSH
- diabetes mellitus 2. typu diagnóza genetika klasifikace patofyziologie MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- fenotyp MeSH
- genetická predispozice k nemoci MeSH
- glukokinasa genetika MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 1-beta MeSH
- hepatocytární jaderný faktor 4 MeSH
- klinický obraz nemoci MeSH
- kojenec MeSH
- kombinovaná terapie MeSH
- lidé středního věku MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- molekulární patologie MeSH
- mutace MeSH
- nemoci novorozenců genetika MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- proteiny genetika MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- dospělí MeSH
- kojenec MeSH
- lidé středního věku MeSH
- mladiství MeSH
- mladý dospělý MeSH
- novorozenec MeSH
- předškolní dítě MeSH
- senioři nad 80 let MeSH
- senioři MeSH
