V současné době je v České republice dostupných šest statinů. Nejčastěji užívanými jsou atorvastatin, simvastatin a rosuvastatin, jejich podíl na celkové spotřebě se pohybuje kolem 95 %. Hlavní rozdíl mezi statiny spočívá ve farmakokinetických vlastnostech. Ty ovlivňují variabilitu jejich hladiny, což se do velké míry odráží v jejich snášenlivosti i délce působení, která zase určuje jejich účinnost. Lipofilní statiny (atorvastatin, lovastatin a simvastatin) jsou substráty eliminačního transportéru glykoproteinu P (P-gp) a izoenzymu CYP3A4/5 a inhibice či indukce obou systémů významně ovlivní jejich hladinu a snášenlivost. Fluvastatin je substrátem izoenzymu CYP2C9, tato oxidáza je podstatně méně citlivá k ovlivnění aktivity. Hydrofilní statiny (rosuvastatin, pitavastatin a pravastatin) nejsou transformovány izoenzymy CYP a jejich biologická dostupnost není významně ovlivněna P-gp. Variabilita hladiny této skupiny statinů je významně menší. Vstup všech statinů do místa jejich působení – do hepatocytu – je ovlivněn polymorfní influxní pumpou OATP1B1, transportérem s významnou variabilitou účinnosti. Dostatečný influx statinů do hepatocytu je podmínkou farmakodynamického účinku, tedy inhibice HMG-CoA reduktázy i jejich eliminace do žluče. Nízká aktivita OATP1B1 může vést k nedostatečné učinnosti, a naopak k navození nežádoucích účinků. Zejména u simvastatinu, který má silnou afinitu k této pumpě, je výskyt myalgií a myopatií významně ovlivněn aktivitou transportéru. Při jeho nulové aktivitě stoupá toxicita (zejména výskyt myalgií/myopatií) 20–30násobně. Statiny jsou kompetitivními inhibitory HMG-CoA reduktázy, jejich dostatečná koncentrace v průběhu dávkovacího období rozhoduje, spolu s dávkou statinu, o výsledném hypolipidemickém účinku. U déle působících statinů (rosuvastatin a atorvastatin) je inhibice aktivity HMG-CoA reduktázy stabilnější a snížení koncentrace LDL cholesterolu výraznější. Ve farmakoterapii se tyto vlastnosti projeví v míře inhibice syntézy cholesterolu, u dlouhodobě působících statinů (rosuvastatinu a atorvastatinu) je tak efekt na snížení hladiny LDL cholesterolu největší. Variabilita expozice simvastatinu se na straně druhé projeví vyšším výskytem nežádoucích účinků, zejména myalgiemi. Naopak fluvastatin, jehož biologická dostupnost je relativně stabilní a rovněž vstup do hepatocytu je málo závislý na transportéru OATP1B1, je relativně nejlépe snášen. Bohužel z krátkodobého efektu vyplývá i nižší hypolipidemický účinek, v době snížené koncentrace statinu dochází k akceleraci syntézy cholesterolu.

Six statins are currently available in the Czech Republic. The most commonly used are atorvastatin, simvastatin and rosuvastatin and their share of total consumption is around 95 %. The main difference among the statins lies in their pharmacokinetic properties. These affect the variability of their plasma level, which is largely reflected in their tolerability and duration of action, which in turn determines their efficacy. Lipophilic statins (atorvastatin, lovastatin and simvastatin) are substrates of the elimination transporters P-glycoprotein (P-gp) and CYP3A4/5 and inhibition or induction of these two systems will significantly affect statin level and tolerability. Fluvastatin is a substraCYP2C9 isoenzyme and this oxidase is significantly less sensitive to any influences of its activity. Hydrophilic statins (rosuvaStatin, pitavastatin and pravastatin) are transformed by CYP isoenzymes and their bioavailability is not significantly affected by P-gp. Variability of the levels of this group of statins is significantly smaller. Access of all statins to their site of action - the hepatocyte - is influenced by the polymorphic OATPIB1influx pump, a transporter with Significant variability of efficacy Sufficient influx of statins into the hepatocyte is a pre-condition of their pharmacodynamic effect, i.e. the inhibition of HMG-CoA reductase as well as their elimination into bile. Low 0ATP1B1 activity may lead to insufficient efficacy and may in contrast induce adverse effects. In the case of simvastatin, which has a strong affinity to this pump, the incidence of myopathy and myalgia is significantly affected by transporter activity. Zero activity increases simvastatin toxicity (especially the incidence of myalgia/myopathy) 20-20 times Statins are competitive inhibitors of HMG-CoA reductase. Adequate statin concentration during the dosing period determines, together with the statin dose, the resulting lipid-lowering effect. In the case of longer-acting statins (atorvastatin and rosuvastatin), the inhibition of HMG-CoA reductase is more stable and reduction of LDL cholesterol greater. In pharmacotherapy, these properties are reflected in the degree of inhibition of cholesterol synthesis. The effect on LDL cholesterol reduction is thus greatest in the case of long-acting statins (rosuvastatin and atorvastatin). On the other hand, variability in simvastatin exposure is reflected in a higher incidence of adverse effects, especially myalgia. Conversely, fluvastatin whose bioavailability is relaXively stable and in whose case influx into the hepatocyte is only rriinimally dependent on the 0ATP161 transporter is relatively better tolerated. Unfortunately, short-term effect implies a lower hypolipidemic effect, with acceleration of cholesterol synthesis at the time of reduced statin concentrations.

Farmakologický ústav 3 LF UK Praha

Head-to-head comparison of statins from the prrspective of a pharmacologist

Literatura