Nové genetické poznatky pomáhají přesněji porozumět etiopatogenezi syndromů s nadměrným růstem u dětí i dospělých. Mezi syndromy nadměrného růstu u fétu a novorozence patří dva častější – Beckwithův-Wiedemannův (BWS) a Sotosův – a několik vzácných, např. Simpsonův-Golabiové-Behmelové (SGBS) a Weaverův. Nejsou spojeny s nadprodukcí růstového hormonu. Jejich nositelé mohou být ohroženi hypoglykemií (zejména u BWS), vrozenými vývojovými vadami a mají vysoké onkologické riziko v dětství. Cílený onkologický screening významně zlepší prognózu. Rychlý růst pokračuje i postnatálně, ale dospělá výška bývá normální. Příčinou syndromů nadměrného růstu v dětství a adolescenci bývá hormonální nadprodukce. Vedle předčasné produkce pohlavních hormonů a hypertyreózy se může rozvinout gigantismus či akrogigantismus při nadprodukci růstového hormonu z pituitárního adenomu, často familiárního typu (FIPA – familiární izolovaný pituitární adenom). U 15–25 % rodin jsou příčinou FIPA autosomálně dominantně dědičné mutace genu AIP, který kóduje nádorový supresor AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein). X-vázaný akrogigantismus (X-LAG) je způsoben mutacemi genu GPR101 nebo mikroduplikacemi oblasti Xq26. GPR101 kóduje receptor spojený s G-proteinem s neznámým ligandem. Pro X-LAG jsou typické torpidní makroadenomy hypofýzy s vysokou penetrancí. Pituitární tumor s nadprodukcí růstového hormonu může být důsledkem mutací nejméně 10 dalších genů. Gigantismus v dospělosti je důsledkem neléčeného či neúspěšně léčeného hypofyzárního adenomu v dětství. U některých mediálně známých gigantů současnosti i minulosti byly prokázány patogenní varianty genů GPR101 nebo AIP.

Novel genetic findings allow to more reliably elucidate the aetiology and pathogenesis of overgrowth syndromes in children and in adults. The relatively prevalent overgrowth syndromes in foetuses and neonates include Beckwith-Wiedemann (BWS) and Sotos syndromes; in addition, several rare conditions may occur e.g. Simpson-Golabi-Behmel and Weaver syndromes. These syndromes are not connected with overproduction of growth hormone. Their carriers are at risk of hypoglycaemia (in BWS), of congenital malformations and of childhood tumours. Targeted oncologic screening may improve the outcomes. Despite rapid growth even postnatally, the final height is mostly normal. In childhood and adolescence, the increased growth velocity results from hormonal overproduction – of precocious production of sexual hormones, hyperthyroidism, or of growth hormone overproduction due to pituitary adenoma that may lead to gigantism or acrogigantism and may be familiar (familiar isolated pituitary adenoma; FIPA). In 15–25 % of affected families, FIPA is caused by autosomal dominantly inherited mutations of AIP gene encoding a tumour suppressor protein named AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein). X-linked acrogigantism (X-LAG) is due to GPR101 gene mutations or microduplications of Xq26 chromosomal region. GPR101 encodes G-protein coupled receptor with unknown ligand. X-LAG is associated with recurrent and highly-penetrant pituitary macroadenomas. Mutations of additional at least 10 genes may lead to pituitary tumour with growth hormone overproduction. Gigantism in adults results from untreated or insufficiently treated pituitary adenoma in childhood. Some of the well-known current or past giants were found to carry pathogenic genetic variants of GPR101 or AIP.

Pediatrická klinika 2 LF UK a FN Motol Praha

Overgrowth in children and in adults: novel clinical view, novel genes, novel phenotypes