Consanguineous families have often played a role in the discovery of novel genes, especially in paediatric endocrinology. At this time, it has been estimated that over 8.5% of all children worldwide have consanguineous parents. Consanguinity is linked to demographic, cultural, and religious practises and is more common in some areas around the world than others. In children with endocrine conditions from consanguineous families, there is a greater probability that a single-gene condition with autosomal recessive inheritance is causative. From 1966 and the first description of Laron syndrome, through the discovery of the first KATP channel genes ABCC8 and KCNJ11 causing congenital hyperinsulinism (CHI) in the 1990s, to recent discoveries of mutations in YIPF5 as the first cause of monogenic diabetes due to the disruption of the endoplasmic reticulum (ER)-to-Golgi trafficking in the β-cell and increased ER stress; positive genetic findings in children from consanguinity have been important in elucidating novel genes and mechanisms of disease, thereby expanding knowledge into disease pathophysiology. The aim of this narrative review was to shed light on the lessons learned from consanguineous pedigrees with the help of 3 fundamental endocrine conditions that represent an evolving spectrum of pathophysiological complexity - from CHI, a typically single-cell condition, to monogenic diabetes which presents with uniform biochemical parameters (hyperglycaemia and glycosuria), despite varying aetiologies, up to the genetic regulation of human growth - the most complex developmental phenomenon.

• MeSH
• diabetes mellitus * genetika   MeSH
• dítě MeSH
• KATP kanály genetika   MeSH
• lidé MeSH
• mutace MeSH
• nanismus * MeSH
• pokrevní příbuzenství MeSH
• vrozený hyperinzulinismus * genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• lidé MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• přehledy MeSH

• Klíčová slova
• Fantomalt,
• MeSH
• diagnostické techniky molekulární MeSH
• fortifikované potraviny MeSH
• genetické nemoci vrozené diagnóza   farmakoterapie   genetika   MeSH
• hypoglykemie diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• hypoglykemika aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• vrozený hyperinzulinismus * diagnóza   farmakoterapie   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

BACKGROUND: Congenital hyperinsulinism (CHI) is a neuroendocrine disease with focal or diffuse abnormalities in pancreas. While drug-resistant diffuse forms require near-total pancreatectomy or prolonged pharmacotherapy, focal CHI may be treated by targeted surgical resection. We evaluated the usefulness of 18F-DOPA PET/CT to identify the focal pancreatic form. SUBJECTS AND METHODS: Nineteen children (11 boys, 8 girls, aged 2-54 months) with clinical signs of neonatal CHI and positive genetic examinations were enrolled in the study. After i.v. administration of 18F-DOPA, early PET and late PET/CT acquisition covering one-bed length over thoraco-abdominal region were performed. Both acquisitions were done in dynamic mode to allow exclusion of frames with motion artefacts. Standardized uptake values were adjusted to bodyweight (SUVbw). The finding was considered as focal when the ratio of SUVbwmax between the suspicious region and the rest of pancreas was greater than 1.2. RESULTS: Focal forms were recorded in 10/19 children and 4 of them underwent surgical resection with complete recovery. Focal uptake was significantly higher than the uptake in the normal pancreatic tissue (p=0.0059). Focal and diffuse forms of CHI did not differ significantly in normal pancreatic tissue uptake. We found no advantage in the measurement of SUVbwmean ratio compared to SUVbwmax ratio (p=0.50). CONCLUSION: 18F-DOPA PET/CT is a useful tool for the localization of focal CHI and planning of surgical treatment.

• MeSH
• chirurgie s pomocí počítače * MeSH
• diazoxid terapeutické užití   MeSH
• dihydroxyfenylalanin analogy a deriváty   farmakokinetika   MeSH
• inzulinom komplikace   chirurgie   MeSH
• kojenec MeSH
• kombinovaná terapie MeSH
• lidé MeSH
• nádory slinivky břišní komplikace   chirurgie   MeSH
• neuroendokrinní buňky metabolismus   MeSH
• oktreotid terapeutické užití   MeSH
• pankreas patofyziologie   MeSH
• pankreatektomie metody   MeSH
• PET/CT metody   MeSH
• pozitronová emisní tomografie MeSH
• předškolní dítě MeSH
• radiofarmaka * farmakokinetika   MeSH
• radioizotopy fluoru * farmakokinetika   MeSH
• receptory sulfonylurey genetika   MeSH
• retrospektivní studie MeSH
• sirolimus terapeutické užití   MeSH
• tkáňová distribuce MeSH
• vrozený hyperinzulinismus diagnostické zobrazování   farmakoterapie   patofyziologie   chirurgie   MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH

INTRODUCTION: Neonatal hypoglycemia due to congenital hyperinsulinism (CHI) is a potentially life-threatening condition. Biallelic pathogenic variants in KATP channel subunit genes (ABCC8, KCNJ11), causing severe forms of CHI, are more prevalent in regions with a significant rate of consanguinity and may lead to unexplained neonatal deaths. We hypothesized that KATP channel gene variants are the cause of CHI in three unrelated children from consanguineous Kurdish families with histories of four unexplained neonatal deaths with convulsions. CASES: (1) A girl presented on the 6th day of life with recurrent hypoglycemic convulsions (blood glucose 2.05 mmol/L, insulin 58 mIU/L, C-peptide 2,242 pmol/L). (2) A girl with severe developmental delay was diagnosed with CHI at 3 years of age (blood glucose 2.78 mmol/L, insulin 8.1 mIU/L, C-peptide 761 pmol/L) despite a history of recurrent hypoglycemia since neonatal age. (3) A girl presented at 3 weeks of age with convulsions and unconsciousness (blood glucose 2.5 mmol/L, insulin 14.6 mIU/L, C-peptide 523 pmol/L). Coding regions of the ABCC8 and KCNJ11 genes were tested by Sanger sequencing. Potential variants were evaluated using the American College of Medical Genetics standards. Three novel causative homozygous variants were found - p.Trp514Ter in the ABCC8 gene (Pt2), and p.Met1Val (Pt1) and p.Tyr26Ter (Pt3) in the KCNJ11 gene. CONCLUSION: CHI caused by KATP channel variants was elucidated in three children, providing a highly probable retrospective diagnosis for their deceased siblings. Future lives can be saved by timely diagnosis of CHI when encountering a neonate with unexplained seizures or other signs of recurrent and/or persistent hypoglycemia.

• MeSH
• dítě MeSH
• inzulin krev   MeSH
• KATP kanály genetika   MeSH
• kojenec MeSH
• krevní glukóza * MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• oktreotid terapeutické užití   MeSH
• perinatální smrt MeSH
• pokrevní příbuzenství MeSH
• předškolní dítě MeSH
• rodokmen MeSH
• vrozený hyperinzulinismus krev   farmakoterapie   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH
• předškolní dítě MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

• MeSH
• diazoxid farmakologie   terapeutické užití   MeSH
• hypoglykemie diagnóza   etiologie   terapie   MeSH
• lidé MeSH
• nemoci novorozenců diagnóza   terapie   MeSH
• novorozenec MeSH
• vrozený hyperinzulinismus * diagnóza   terapie   MeSH
• výsledek terapie MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• novorozenec MeSH
• Publikační typ
• kazuistiky MeSH

Nové genetické poznatky pomáhají přesněji porozumět etiopatogenezi syndromů s nadměrným růstem u dětí i dospělých. Mezi syndromy nadměrného růstu u fétu a novorozence patří dva častější – Beckwithův-Wiedemannův (BWS) a Sotosův – a několik vzácných, např. Simpsonův-Golabiové-Behmelové (SGBS) a Weaverův. Nejsou spojeny s nadprodukcí růstového hormonu. Jejich nositelé mohou být ohroženi hypoglykemií (zejména u BWS), vrozenými vývojovými vadami a mají vysoké onkologické riziko v dětství. Cílený onkologický screening významně zlepší prognózu. Rychlý růst pokračuje i postnatálně, ale dospělá výška bývá normální. Příčinou syndromů nadměrného růstu v dětství a adolescenci bývá hormonální nadprodukce. Vedle předčasné produkce pohlavních hormonů a hypertyreózy se může rozvinout gigantismus či akrogigantismus při nadprodukci růstového hormonu z pituitárního adenomu, často familiárního typu (FIPA – familiární izolovaný pituitární adenom). U 15–25 % rodin jsou příčinou FIPA autosomálně dominantně dědičné mutace genu AIP, který kóduje nádorový supresor AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein). X-vázaný akrogigantismus (X-LAG) je způsoben mutacemi genu GPR101 nebo mikroduplikacemi oblasti Xq26. GPR101 kóduje receptor spojený s G-proteinem s neznámým ligandem. Pro X-LAG jsou typické torpidní makroadenomy hypofýzy s vysokou penetrancí. Pituitární tumor s nadprodukcí růstového hormonu může být důsledkem mutací nejméně 10 dalších genů. Gigantismus v dospělosti je důsledkem neléčeného či neúspěšně léčeného hypofyzárního adenomu v dětství. U některých mediálně známých gigantů současnosti i minulosti byly prokázány patogenní varianty genů GPR101 nebo AIP.

Novel genetic findings allow to more reliably elucidate the aetiology and pathogenesis of overgrowth syndromes in children and in adults. The relatively prevalent overgrowth syndromes in foetuses and neonates include Beckwith-Wiedemann (BWS) and Sotos syndromes; in addition, several rare conditions may occur e.g. Simpson-Golabi-Behmel and Weaver syndromes. These syndromes are not connected with overproduction of growth hormone. Their carriers are at risk of hypoglycaemia (in BWS), of congenital malformations and of childhood tumours. Targeted oncologic screening may improve the outcomes. Despite rapid growth even postnatally, the final height is mostly normal. In childhood and adolescence, the increased growth velocity results from hormonal overproduction – of precocious production of sexual hormones, hyperthyroidism, or of growth hormone overproduction due to pituitary adenoma that may lead to gigantism or acrogigantism and may be familiar (familiar isolated pituitary adenoma; FIPA). In 15–25 % of affected families, FIPA is caused by autosomal dominantly inherited mutations of AIP gene encoding a tumour suppressor protein named AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein). X-linked acrogigantism (X-LAG) is due to GPR101 gene mutations or microduplications of Xq26 chromosomal region. GPR101 encodes G-protein coupled receptor with unknown ligand. X-LAG is associated with recurrent and highly-penetrant pituitary macroadenomas. Mutations of additional at least 10 genes may lead to pituitary tumour with growth hormone overproduction. Gigantism in adults results from untreated or insufficiently treated pituitary adenoma in childhood. Some of the well-known current or past giants were found to carry pathogenic genetic variants of GPR101 or AIP.

• Klíčová slova
• Simpsonův-Golabiové-Behmelové syndrom, izolovaný pituitární adenom,
• MeSH
• Beckwithův-Wiedemannův syndrom etiologie   genetika   MeSH
• gigantismus genetika   MeSH
• lidé MeSH
• megalencefalie MeSH
• mozek diagnostické zobrazování   MeSH
• poruchy růstu * klasifikace   komplikace   patologie   MeSH
• rizikové faktory MeSH
• Sotosův syndrom genetika   MeSH
• věkové faktory MeSH
• vrozený hyperinzulinismus MeSH
• vývoj plodu MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• práce podpořená grantem MeSH
• přehledy MeSH

Vrozený hyperinzulinizmus je závažnou poruchou regulace glykemie, která ve svém důsledku narušuje vývoj mozku, vede k mentální retardaci, neurologickému postižení, sekundární epilepsii, v nejtěžších případech ohrožuje život. Příčinou vrozeného hyperinzulinizmu jsou geneticky podmíněné poruchy řízení sekrece inzulinu, které vedou zpravidla již in utero i postnatálně k jeho nadměrné sekreci. Ta vyvolá fetální makrosomii a následně novorozenecké a kojenecké hypoglykemie. Nejzávažnější hypoglykemie způsobují bialelické mutace v genech KCNJ11 a ABCC8, které kódují obě podjednotky draslíkového kanálu; k mírnějším projevům vedou heterozygotní mutace v těchto genech a enzymatické poruchy (GLUD1, HADH, GCK). Při poruše transkripčních faktorů HNF4A nebo HNF1A je hyperinzulinizmus přechodný, ale všichni nositelé mutace později v životě onemocní MODY diabetem – dysfunkce B-buněk má bifázický průběh od hyperfunkce přes eufunkci k hypofunkci. Včasná etiologická diagnostika a efektivní terapie vrozeného hyperinzulinizmu zásadním způsobem zlepšuje prognózu postižených dětí nejen z hlediska přežití, ale i z hlediska neurokongitivních funkcí.

Congenital hyperinsulinism is a serious blood glucose regulation defect that interferes with brain development, leading to mental retardation, neurological sequelae and secondary epilepsy and ultimately may be life-threatening. Congenital hyperinsulinism (CHI) is caused by genetic defects of regulation of insulin secretion that induce insulin oversecretion in intrauterine life and postnatally. The clinical consequence is fetal macrosomia and subsequently neonatal and infantile hypoglycaemia. The most severe form is caused by biallelic mutations of KCNJ11 and ABCC8 genes that encode both potassium channel subunits, whereas their heterozygous mutations as well as enzymatic defects (GLUD1, HADH, GCK) lead to milder presentation. HNF4A or HNF1A transcriptional factor defects lead to transient hyperinsulinism but to MODY diabetes later in life, due to biphasic beta-cell dysfunction starting as hyperfunction and developing via normal function to hypofunction. An early aetiological diagnosis and effective treatment of congenital hyperinsulinism substantially improves the outcome regarding not only survival but also neurocognitive functions.

• MeSH
• beta-buňky metabolismus   sekrece   MeSH
• blokátory kalciových kanálů terapeutické užití   MeSH
• časná diagnóza MeSH
• diazoxid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• gastrointestinální látky terapeutické užití   MeSH
• glukagon aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• hypoglykemie komplikace   patologie   MeSH
• inzulin MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• nemoci novorozenců MeSH
• nifedipin aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• novorozenec MeSH
• oktreotid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• sirolimus aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• vrozený hyperinzulinismus * diagnóza   etiologie   krev   terapie   MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH

Kongenitálny hyperinzulinizmus (congenital hyperinsulinism – CHI) je najčastejšou príčinou závažných perzistujúcich hypoglykémií u novorodencov a dojčiat. Z hľadiska prognózy je kľúčová včasná diagnostika, ktorá určí príčinu ochorenia a účinná liečba volená podľa princípov farmakogenetiky. Pri diagnostike typu CHI má dominantné postavenie DNA analýza 11 génov zasahujúcich do sekrécie inzulínu, ktoré spôsobujú izolované formy CHI. Genotyp zároveň určí aj optimálny liečebný postup, ktorý pozostáva z medikamentóznej liečby a diétnych opatrení, menej často z chirurgickej intervencie. Najmä medikamentózna liečba najťažších (na diazoxid rezistentných) foriem CHI zaznamenala v posledných rokoch výrazný posun vpred.

Congenital hyperinsulinism (CHI) is the most common cause of severe persistent hypoglycemia in neonates and infants. Early diagnosis and effective treatment (based on the principles of pharmacogenetics) play the key role for the prognosis. The DNA anlysis, which can identify mutation in one of the 11 genes causing MODY, is crutial in the diagnostics. Moreover, The genotype determines also the optimal therapy approach (medicaments, diet or rarely surgery). There was a large progress of novel medicaments treating particularly most severe (diazoxide-resistant) forms of CHI.

• MeSH
• časná diagnóza MeSH
• diazoxid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• diferenciální diagnóza MeSH
• DNA analýza   MeSH
• gastrointestinální látky terapeutické užití   MeSH
• glukagon aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• glukosa aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• hyperamonemie genetika   MeSH
• hypoglykemie farmakoterapie   komplikace   MeSH
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• mutace genetika   MeSH
• nemoci slinivky břišní MeSH
• novorozenec MeSH
• oktreotid aplikace a dávkování   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• prognóza MeSH
• rizikové faktory MeSH
• somatostatin analogy a deriváty   aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• vrozený hyperinzulinismus * diagnóza   klasifikace   terapie   MeSH
• Check Tag
• kojenec MeSH
• lidé MeSH
• novorozenec MeSH

Pokles hladiny krevního cukru pod 3 mmol/l je v plně rozvinutých případech provázen neuroglykopenickými symptomy až případnou změnou vědomí. Ošetřující lékař bývá postaven před komplikovanou situaci. Může se jednat o důsledek nevhodně podaných léků včetně případů vedených snahou o sebepoškozování (inzulin, inzulinová sekretagoga) nebo nadužívání alkoholu. Rizikovou skupinou jsou podvyživené osoby, případně stižené těžkou celkovou infekcí, terminální chorobou jater, ledvin nebo se selhávajícím srdcem. Hypoglykemie typicky provází hypokorticizmus (addisonici) nebo nedostatek glukagonu. V úvahu přichází možnost endogenního hyperinzulinizmu, způsobeného hormonálně aktivním nádorem slinivky, tedy neuroendokrinním tumorem – inzulinomem. Za hypoglykemiemi se může skrývat funkční porucha pankreatických B-buněk (nesidioblastosis, případně non-inzulin-pankreatogenní hypoglykemie). Podobná situace může nastat po založení gastrického bypassu. Hypoglykemie vyvolávaná přítomností protilátek proti inzulinu či jeho receptoru je citována v literatuře jako velmi raritní problém. Samostatná pozice v diferenciálně diagnostické rozvaze náleží hypoglykemickým stavům, které provázejí neoplastické, maligní procesy. Odpovědným činitelem zde prokazatelně není inzulin, ale jemu strukturálně blízký polypeptid, somatomedin, označovaný zkratkou IGF2.

Decrease of blood glucose levels below 3 mmol/l is in fully developed cases accompanied by neuroglycopenic symptoms that may even lead to altered state of consciousness. The treating physician frequently faces a complicated situation. This may be due to inappropriately administered drugs including cases motivated by self-harm intentions (insulin, insulin secretagogues), or alcohol abuse. Undernourished people, or those afflicted with a serious systemic infection, end-stage liver or kidney diseases or with a failing heart, belong to a risk group. Hypoglycemia typically accompanies hypocorticism (Addison‘s disease) or lack of glucagon. Endogenous hyperinsulinism caused by a hormonally active pancreatic cancer, that is, by a neuroendocrine tumour – insulinoma, is a possibility to be considered. A hidden cause of hypoglycemias may be a pancreatic-beta- cell dysfunction (nesidioblastosis, or non-insulin pancreatogenous hypoglycemia). A similar situation may arise following gastric bypass surgery. Hypoglycemia incited by the presence of antibodies to insulin or its receptor is cited in literature as a very rare problem. One section in the differentially diagnostic thinking is dedicated to hypoglycemic states accompanying neoplastic, malign processes. Insulin is demonstrably not a responsible agent here, it is a polypeptide structurally close to it, a somatomedin abbreviated as IGF2.

• Klíčová slova
• endoultrasonografická pankreatografie (EUPG), syndrom neinzulinové paraneoplastické hypoglykemie (NIPHS), inzulinu podobný profaktor IGF2 (pro-IGF2), syndrom Doegeův-Pottersův,
• MeSH
• endosonografie MeSH
• glukosa metabolismus   MeSH
• hyperinzulinismus diagnóza   patofyziologie   MeSH
• hypoglykemie * diagnóza   etiologie   patofyziologie   MeSH
• insulinu podobný růstový faktor II * metabolismus   MeSH
• inzulinom diagnóza   MeSH
• lidé MeSH
• nádory komplikace   MeSH
• nezidioblastóza diagnóza   MeSH
• paraneoplastické syndromy * diagnóza   patofyziologie   MeSH
• protein - isoformy metabolismus   MeSH
• receptor IGF typ 1 metabolismus   MeSH
• receptor IGF typ 2 metabolismus   MeSH
• receptor inzulinu metabolismus   MeSH
• solitární fibrózní tumory diagnóza   MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

Monogenní diabetes (zejména typ MODY) postihuje v České republice až 30000 osob, z nichž jen u zhruba 1 % je diagnóza přesně stanovena. V rámci projektu proběhne molekulárně-genetické vyšetření v kandidátních rodinách s autozomálně dominantně dědičným diabetem, a to jednak metodou přímé sekvenace a detekcí strukturálních přestaveb metodou MLPA u nejčastějších genů způsobujících MODY (GCK, HNF1A, HNF4A), ale také v raritních MODY genech (NeuroD1, PAX4 a jiných, i nově objevených). Budeme zkoumat vliv stanovení diagnózy na kvalitu života. Stanovíme genotyp polymorfismů obklopujících stejné mutace u nepříbuzných pacientů s cílem posoudit, zda se jedná o české ancestrální mutace a odhadnout dobu jejich vzniku. V rámci projektu budeme studovat vztahy mezi genotypem pacientů a fenotypovou manifestací. Cílem multidisciplinárního projektu je posoudit vliv diagnózy na individuální osudy pacientů a prohloubit poznání o monogenním diabetu.; Monogenic diabetes (mainly the MODY subtype) may affect up to 30,000 people in the Czech Republic. However, only 1% of them are correctly diagnosed so far. Genetic investigations in candidate families will be performed by direct sequencing and gene-dosage analysis (MLPA) of most common MODY genes (GCK, HNF1A, HNF4A) but also in rare and novel genes (e.g. NEUROD1 and PAX4). In addition, we will investigate the impact of genetically confirmed diagnosis on the quality of life. We will analyze polymorphisms surrounding the prevalent MODY mutations in Czech subjects to confirm their Czech origin and to estimate the age of the founder mutation. Within the project, also genotype-phenotype interactions will be studied. The aim of the project is to extend the knowledge on monogenic diabetes and to asses the impact of newly established correct diagnosis on the individual patient’s life.

• MeSH
• diabetes mellitus 1. typu etiologie   genetika   MeSH
• diabetes mellitus 2. typu etiologie   genetika   MeSH
• diabetes mellitus farmakoterapie   MeSH
• diagnóza MeSH
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• genetické nemoci vrozené MeSH
• genetické testování MeSH
• glukokinasa MeSH
• hepatocytární jaderné faktory MeSH
• klinické lékařství MeSH
• kvalita života MeSH
• mutace MeSH
• mutační analýza DNA MeSH
• novorozenec MeSH
• rodokmen MeSH
• vrozený hyperinzulinismus etiologie   genetika   MeSH
• Check Tag
• dítě MeSH
• dospělí MeSH
• novorozenec MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• diabetologie
• genetika, lékařská genetika
• pediatrie
• NLK Publikační typ
• závěrečné zprávy o řešení grantu IGA MZ ČR