Carbamoyl phosphate synthetase 1 (CPS1) and ornithine transcarbamylase (OTC) deficiencies are rare urea cycle disorders, which can lead to life-threatening hyperammonemia. Liver transplantation (LT) provides a cure and offers an alternative to medical treatment and life-long dietary restrictions with permanent impending risk of hyperammonemia. Nevertheless, in most patients, metabolic aberrations persist after LT, especially low plasma citrulline levels, with questionable clinical impact. So far, little is known about these alterations and there is no consensus, whether l-citrulline substitution after LT improves patients' symptoms and outcomes. In this multicentre, retrospective, observational study of 24 patients who underwent LT for CPS1 (n = 11) or OTC (n = 13) deficiency, 25% did not receive l-citrulline or arginine substitution. Correlation analysis revealed no correlation between substitution dosage and citrulline levels (CPS1, p = 0.8 and OTC, p = 1). Arginine levels after liver transplantation were normal after LT independent of citrulline substitution. Native liver survival had no impact on mental impairment (p = 0.67). Regression analysis showed no correlation between l-citrulline substitution and failure to thrive (p = 0.611) or neurological outcome (p = 0.701). Peak ammonia had a significant effect on mental impairment (p = 0.017). Peak plasma ammonia levels correlate with mental impairment after LT in CPS1 and OTC deficiency. Growth and intellectual impairment after LT are not significantly associated with l-citrulline substitution.
- MeSH
- amoniak metabolismus MeSH
- arginin terapeutické užití MeSH
- citrulin MeSH
- hyperamonemie * farmakoterapie MeSH
- karbamoylfosfát metabolismus terapeutické užití MeSH
- karbamoylfosfátsynthasa (amoniak) metabolismus MeSH
- lidé MeSH
- nemoc z nedostatku ornithinkarbamoyltransferázy * chirurgie MeSH
- ornithinkarbamoyltransferasa MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- transplantace jater * MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- multicentrická studie MeSH
- pozorovací studie MeSH
- MeSH
- antipsychotika aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- dospělí MeSH
- hepatocyty účinky léků MeSH
- hyperamonemie chemicky indukované diagnóza etiologie MeSH
- klozapin aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- kyselina valproová * škodlivé účinky MeSH
- lékové postižení jater * diagnóza etiologie prevence a kontrola MeSH
- lidé MeSH
- paranoidní schizofrenie farmakoterapie komplikace MeSH
- Reyeův syndrom etiologie MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Článek shrnuje klinickou manifestaci, diagnostiku a léčbu poruch cyklu močoviny s důrazem na použití Arginin Chloridu v léčbě hyperamonémie. Na závěr přináší dvě kazuistiky nejčastější z poruch cyklu močoviny, deficitu ornithintranskarbamoylázy.
The text presents a short overview of clinical manifestation, diagnostics and therapy of urea cycle disorders, emphasises the role of Arginin chloride in the therapy of hyperammonemia. Two case reports of one of the most frequent type of urea cycle disorders, ornithin transcarbamylase deficiency, are presented at the end.
- MeSH
- arginin terapeutické užití MeSH
- hyperamonemie * diagnóza terapie MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- nemoc z nedostatku ornithinkarbamoyltransferázy * diagnóza patofyziologie terapie MeSH
- novorozenec MeSH
- ornithinkarbamoyltransferasa analýza MeSH
- výsledek terapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
Typically, mammalian and avian models have been used to examine the effects of ammonia on skeletal muscle. Hyperammonemia causes sarcopenia or muscle wasting, in mammals and has been linked to sarcopenia in liver disease patients. Avian models of skeletal muscle have responded positively to hyperammonemia, differing from the mammalian response. Fish skeletal muscle has not been examined as extensively as mammalian and avian muscle. Fish skeletal muscle shares similarities with avian and mammalian muscle but has notable differences in growth, fiber distribution, and response to the environment. The wide array of body sizes and locomotion needs of fish also leads to greater diversity in muscle fiber distribution and growth between different fish species. The response of fish muscle to high levels of ammonia is important for aquaculture and quality food production but has not been extensively studied to date. Understanding the differences between fish, mammalian and avian species' myogenic response to hyperammonemia could lead to new therapies for muscle wasting due to a greater understanding of the mechanisms behind skeletal muscle regulation and how ammonia effects these mechanisms. This paper provides an overview of fish skeletal muscle and ammonia excretion and toxicity in fish, as well as a comparison to avian and mammalian species.
- MeSH
- amoniak farmakologie toxicita MeSH
- hyperamonemie etiologie MeSH
- jaterní cirhóza etiologie MeSH
- kosterní svalová vlákna účinky léků MeSH
- kosterní svaly účinky léků metabolismus MeSH
- ptáci MeSH
- ryby MeSH
- sarkopenie etiologie MeSH
- savci MeSH
- svalová atrofie metabolismus patofyziologie MeSH
- vývoj svalů účinky léků fyziologie MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- přehledy MeSH
The most common ureagenesis defect is X-linked ornithine transcarbamylase (OTC) deficiency which is a main target for novel therapeutic interventions. The spf ash mouse model carries a variant (c.386G>A, p.Arg129His) that is also found in patients. Male spf ash mice have a mild biochemical phenotype with low OTC activity (5%-10% of wild-type), resulting in elevated urinary orotic acid but no hyperammonemia. We recently established a dried blood spot method for in vivo quantification of ureagenesis by Gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) using stable isotopes. Here, we applied this assay to wild-type and spf ash mice to assess ureagenesis at different ages. Unexpectedly, we found an age-dependency with a higher capacity for ammonia detoxification in young mice after weaning. A parallel pattern was observed for carbamoylphosphate synthetase 1 and OTC enzyme expression and activities, which may act as pacemaker of this ammonia detoxification pathway. Moreover, high ureagenesis in younger mice was accompanied by elevated periportal expression of hepatic glutamine synthetase, another main enzyme required for ammonia detoxification. These observations led us to perform a more extensive analysis of the spf ash mouse in comparison to the wild-type, including characterization of the corresponding metabolites, enzyme activities in the liver and plasma and the gut microbiota. In conclusion, the comprehensive enzymatic and metabolic analysis of ureagenesis performed in the presented depth was only possible in animals. Our findings suggest such analyses being essential when using the mouse as a model and revealed age-dependent activity of ammonia detoxification.
- MeSH
- amoniak metabolismus MeSH
- hyperamonemie genetika metabolismus patologie MeSH
- játra metabolismus patologie MeSH
- lidé MeSH
- močovina metabolismus MeSH
- modely nemocí na zvířatech MeSH
- myši transgenní MeSH
- myši MeSH
- nemoc z nedostatku ornithinkarbamoyltransferázy genetika metabolismus patologie MeSH
- ornithinkarbamoyltransferasa genetika MeSH
- stárnutí fyziologie MeSH
- věkové faktory MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- myši MeSH
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
The aim was to determine the effects of enhanced availability of branched-chain amino acids (BCAAs; leucine, isoleucine, and valine) on ammonia detoxification to glutamine (GLN) and protein metabolism in two types of skeletal muscle under hyperammonemic conditions. Isolated soleus (SOL, slow-twitch) and extensor digitorum longus (EDL, fast-twitch) muscles from the left leg of white rats were incubated in a medium with 1 mM ammonia (NH3 group), BCAAs at four times the concentration of the controls (BCAA group) or high levels of both ammonia and BCAA (NH3 + BCAA group). The muscles from the right leg were incubated in basal medium and served as paired controls. L-[1-14C]leucine was used to estimate protein synthesis and leucine oxidation, and 3-methylhistidine release was used to evaluate myofibrillar protein breakdown. We observed decreased protein synthesis and glutamate and α-ketoglutarate (α-KG) levels and increased leucine oxidation, GLN levels, and GLN release into medium in muscles in NH3 group. Increased leucine oxidation, release of branched-chain keto acids and GLN into incubation medium, and protein synthesis in EDL were observed in muscles in the BCAA group. The addition of BCAAs to medium eliminated the adverse effects of ammonia on protein synthesis and adjusted the decrease in α-KG found in the NH3 group. We conclude that (i) high levels of ammonia impair protein synthesis, activate BCAA catabolism, enhance GLN synthesis, and decrease glutamate and α-KG levels and (ii) increased BCAA availability enhances GLN release from muscles and attenuates the adverse effects of ammonia on protein synthesis and decrease in α-KG.
- MeSH
- amoniak otrava MeSH
- citrátový cyklus účinky léků MeSH
- glutamin agonisté metabolismus MeSH
- hyperamonemie enzymologie metabolismus patofyziologie MeSH
- jaterní cirhóza etiologie metabolismus MeSH
- kyseliny ketoglutarové metabolismus MeSH
- methylhistidiny metabolismus MeSH
- orgánová specificita MeSH
- osmolární koncentrace MeSH
- oxidace-redukce MeSH
- potkani Wistar MeSH
- proteolýza účinky léků MeSH
- proteosyntéza účinky léků MeSH
- radioizotopy uhlíku MeSH
- svalová vlákna typu I účinky léků enzymologie metabolismus MeSH
- svalová vlákna typu II účinky léků enzymologie metabolismus MeSH
- svalové proteiny genetika metabolismus MeSH
- techniky in vitro MeSH
- větvené aminokyseliny metabolismus MeSH
- zvířata MeSH
- Check Tag
- zvířata MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- srovnávací studie MeSH
Úvod: Dědičné poruchy metabolismu (DPM) představují skupinu >1000 vzácných geneticky podmíněných onemocnění, jejichž společným rysem je porucha funkce jednoho či více enzymů nebo změny strukturálních, asemblačních a transportních proteinů, které se účastní metabolických pochodů. DPM mohou postihovat jakýkoliv systém, což vysvětluje velkou variabilitu klinické manifestace a často opožděné stanovení správné diagnózy. Cíl: Podat přehledný souhrn klíčových klinických příznaků a laboratorních odchylek DPM, se kterými se mohou lékaři - pediatři setkat jak v rámci primární péče, tak i v nemocnicích. Výsledky: Mezi hlavní klinické projevy DPM patří regres psychomotorického vývoje, farmakorezistentní epilepsie, kardiomyopatie, myopatický syndrom či myalgie při atakách rhabdomyolýz a hepato-/splenomegalie. Až 70 % urolitiázy v dětském věku je způsobeno některou z DPM. Podrobné oční vyšetření může odhalit zákal rohovky a čočky, obrnu okohybných svalů, pigmentovou retinopatii a neuropatii optiku. V rámci rychlé diagnostiky mohou být nápomocné i na první pohled patrné příznaky, jako např. kraniofaciální dysmorfie, hypertrichóza, atypická struktura adnex a některé kostní změny. Mezi časté laboratorní odchylky DPM patří hypoglykémie, hyperamonémie, dyslipidémie a (cholestatická) hepatopatie. V diagnostice některých potenciálně léčitelných DPM je zásadní standardizované vyšetření mozkomíšního moku. Závěr: Přestože se jednotlivé DPM vyskytují jen velmi vzácně, jejich odhadovaná souhrnná prevalence je vyšší než 1:200. Je tedy pravděpodobné, že se během své praxe potká s některou z DPM každý lékař. Včasná diagnóza je důležitá jak pro rychlé zahájení léčby postižených dětí, tak pro potřebu genetického poradenství a prenatální diagnostiky v rodině.
Introduction: Inborn Errors of Metabolism (IEM) represent a group of >1000 rare genetic disorders that are caused by a defect of single/multiple enzymes or changes in structural, assembling and transporting proteins that participate in metabolic pathways. Since any system can be affected, variable clinical symptoms may occur, leading to a diagnostic delay. Aim: To provide clear overview of the main key clinical and laboratory findings of IEM encountered by both primary health care or hospital physicians - pediatricians. Results: Main clinical features of IEM are represented by developmental regression, pharmacoresistant epilepsy, cardiomyopathy, myopathic syndrome or muscle pain in rhabdomyolysis and hepato-/splenomegaly. As much as 70% of a childhood urolithiasis are caused by one of the IEM. Detailed ophthalmic examination may reveal corneal clouding or cataract, ophthalmoplegia, pigmentary retinopathy and optic neuropathy. Some of the symptoms may be helpful in making the right diagnosis faster at a glance, such as craniofacial dysmorphism, hypertrichosis, atypical structure of adnexa and some bone changes. The main laboratory abnormalities include hypoglycemia, hyperammonemia, dyslipidemia and (cholestatic) hepatopathy. Standardized cerebrospinal fluid examination is crucial for the diagnosis of some of the IEM that can be potentially treatable. Conclusion: Although individual IEM are considered rare, their estimated total prevalence is higher than 1:200. It is therefore very likely, that most physicians will experience at least one of the IEM in their lifetime. Setting up the correct diagnosis is of utmost importance for initiating therapy as for genetic and prenatal counselling.
- Klíčová slova
- neuropatie optiku,
- MeSH
- dítě MeSH
- dyslipidemie diagnóza patofyziologie MeSH
- dysostóza diagnóza patofyziologie MeSH
- hepatomegalie diagnóza patofyziologie MeSH
- hyperamonemie diagnóza patofyziologie MeSH
- hypoglykemie diagnóza patofyziologie MeSH
- kardiomyopatie diagnóza patofyziologie MeSH
- lidé MeSH
- nemoci svalů diagnóza patofyziologie MeSH
- rhabdomyolýza diagnóza patofyziologie MeSH
- splenomegalie diagnóza patofyziologie MeSH
- urolitiáza diagnóza patofyziologie MeSH
- vrozené poruchy metabolismu * diagnóza patofyziologie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
- přehledy MeSH
- MeSH
- antikonvulziva aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- hyperamonemie chemicky indukované MeSH
- kyselina valproová aplikace a dávkování škodlivé účinky MeSH
- lidé MeSH
- nemoci mozku chemicky indukované MeSH
- novorozenec MeSH
- záchvaty farmakoterapie MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- dopisy MeSH
- kazuistiky MeSH
- přehledy MeSH
Kongenitálny hyperinzulinizmus (congenital hyperinsulinism – CHI) je najčastejšou príčinou závažných perzistujúcich hypoglykémií u novorodencov a dojčiat. Z hľadiska prognózy je kľúčová včasná diagnostika, ktorá určí príčinu ochorenia a účinná liečba volená podľa princípov farmakogenetiky. Pri diagnostike typu CHI má dominantné postavenie DNA analýza 11 génov zasahujúcich do sekrécie inzulínu, ktoré spôsobujú izolované formy CHI. Genotyp zároveň určí aj optimálny liečebný postup, ktorý pozostáva z medikamentóznej liečby a diétnych opatrení, menej často z chirurgickej intervencie. Najmä medikamentózna liečba najťažších (na diazoxid rezistentných) foriem CHI zaznamenala v posledných rokoch výrazný posun vpred.
Congenital hyperinsulinism (CHI) is the most common cause of severe persistent hypoglycemia in neonates and infants. Early diagnosis and effective treatment (based on the principles of pharmacogenetics) play the key role for the prognosis. The DNA anlysis, which can identify mutation in one of the 11 genes causing MODY, is crutial in the diagnostics. Moreover, The genotype determines also the optimal therapy approach (medicaments, diet or rarely surgery). There was a large progress of novel medicaments treating particularly most severe (diazoxide-resistant) forms of CHI.
- MeSH
- časná diagnóza MeSH
- diazoxid aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- diferenciální diagnóza MeSH
- DNA analýza MeSH
- gastrointestinální látky terapeutické užití MeSH
- glukagon aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- glukosa aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- hyperamonemie genetika MeSH
- hypoglykemie farmakoterapie komplikace MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mutace genetika MeSH
- nemoci slinivky břišní MeSH
- novorozenec MeSH
- oktreotid aplikace a dávkování škodlivé účinky terapeutické užití MeSH
- prognóza MeSH
- rizikové faktory MeSH
- somatostatin analogy a deriváty aplikace a dávkování terapeutické užití MeSH
- vrozený hyperinzulinismus * diagnóza klasifikace terapie MeSH
- Check Tag
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- novorozenec MeSH
- MeSH
- arginin vasopresin terapeutické užití MeSH
- benzoát sodný terapeutické užití MeSH
- citrulin terapeutické užití MeSH
- hyperamonemie diagnóza etiologie farmakoterapie MeSH
- lidé MeSH
- nízkoproteinová dieta normy MeSH
- novorozenec MeSH
- transaminasa ornithin-oxokyselin genetika metabolismus nedostatek MeSH
- vrozené poruchy cyklu močoviny * diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- novorozenec MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
