INTRODUCTION: Prader-Willi syndrome (PWS) is primarily caused by a paternal microdeletion of the 15q11-q13 region, maternal uniparental disomy (mUPD) or unbalanced translocations. The MKRN3 gene, located within 15q11-q13, is a master regulator of pubertal initiation. We aimed to compare variant pubertal onset and progression with recent normative data and to correlate it with abnormal MKRN3 gene status. METHODS: Age at pubarche, gonadarche, subsequent pubertal progression and bone age (BA) at gonadarche were investigated in 37 PWS patients (18 females) who already entered pubarche and/or gonadarche with median age 11.1 (95% CI: 6.4 - 18.8) years. All patients were re-tested to confirm genetic subtypes of PWS. The MKRN3 gene was analyzed using single gene sequencing. RESULTS: Out of 37 subjects, 22 had microdeletion and 15 mUPD. Regardless of genetic subtypes and MKRN3 gene status, no correlation between genotypes and the pubertal pattern was found. They initiated pubarche early - girls at 7.4 (95%CI:6.4-8.4), and boys at 9.2 (8.2-10.2) years. The subsequent progression from PH2 to PH4 (pubic hair development) was prolonged to 3.7 years in girls (1.5-5.9;p<0.05), and 2.9 in boys (2.2-3.6;p<0.001). The age at gonadarche was adequate - 10.0 years in girls (8.8-11.2), and 11.0 in boys (9.8-12.1). Progression rate of breast development from B2 to B4 was 3.9 (0.2-7.5) years in girls and of testicular volume from 4 ml to 15ml was 3.8 (0.0-8.1) years in boys. The BA at gonadarche is advanced by 0.6 ± 1.1 years (p<0.001). CONCLUSIONS: Children with PWS, regardless of the genetic subtype and/or MKRN3 status, had an early pubarche and normally timed gonadarche. Pubarche progression was slower. Advanced BA was significantly correlated with gonadarche.
- MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- Praderův-Williho syndrom * genetika patofyziologie MeSH
- progrese nemoci MeSH
- puberta * fyziologie genetika MeSH
- ribonukleoproteiny genetika MeSH
- ubikvitinligasy genetika MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
OBJECTIVES: Subsequent to early life feeding issues, children with Prader-Willi syndrome (PWS) develop hyperphagia and severe obesity. Growth hormone (GH) therapy has been approved in PWS to improve growth, body composition, and BMI. We aimed to clarify the role of age at GH therapy onset on growth and BMI trajectories in children with PWS. METHODS: We analyzed height and BMI in 114 patients (58 boys) from REPAR - Czech national GH registry. From them, 69 started GH therapy prior to 2 y/o (age 0.8 ± 0.4 years; mean ± SD; early-onset group [EO]), and 45 later (age 7.1 ± 4.1 years; late-onset group [LO]). RESULTS: Height-SDS before therapy was similar in all (EO: -1.9 ± 1.2 [mean ± SD]; LO: -1.7 ± 1.1). After the first year of GH therapy, height-SDS in the EO group increased to -1.0 ± 1.2, in the LO group to -0.9 ± 1.1. After 5 years, height fully normalized in all (-0.1 ± 1.1 SDS). The LO children were already obese at treatment initiation (BMI-SDS: 2.9 ± 2.2), and their BMI-SDS decreased after 1 year of GH therapy by 0.9 (p=0.003). The weight in EO children was below average before GH treatment (BMI-SDS: -0.9 ± 1.2) and their BMI-SDS increased to the overweight range of 1.3 ± 2.2 (p<0.001) within the oncoming 3 years. Albeit BMI-SDS was around the obesity limit in most children after 5 years on GH therapy, the highest lifetime BMI-SDS was lower in EO (2.2 ± 2.6) than in LO (3.7 ± 2.2; p<0.001). CONCLUSIONS: GH treatment in PWS normalizes body height. After 5 years of GH therapy, BMI-SDS in EO and LO groups are similar; however, the EO group is exposed to lower maximal BMI-SDS values.
- MeSH
- dítě MeSH
- index tělesné hmotnosti MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- lidský růstový hormon * terapeutické užití MeSH
- morbidní obezita * prevence a kontrola etiologie MeSH
- následné studie MeSH
- obezita dětí a dospívajících * prevence a kontrola MeSH
- Praderův-Williho syndrom * farmakoterapie komplikace MeSH
- předškolní dítě MeSH
- prognóza MeSH
- tělesná výška účinky léků MeSH
- věk při počátku nemoci MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- kojenec MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
- Klíčová slova
- posturální deformity,
- MeSH
- antropometrie metody MeSH
- dítě MeSH
- hlava * abnormality MeSH
- kefalometrie metody MeSH
- kraniosynostózy * MeSH
- lebka abnormality patologie MeSH
- lidé MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
INTRODUCTION: The SALL4 gene encodes a transcription factor that is essential for early embryonic cellular differentiation of the epiblast and primitive endoderm. It is required for the development of neural tissue, kidney, heart, and limbs. Pathogenic SALL4 variants cause Duane-radial ray syndrome (Okihiro syndrome), acro-renal-ocular syndrome, and Holt-Oram syndrome. We report a family with vertical transmission of a SALL4 pathogenic variant leading to radial hypoplasia and kidney dystopia in several generations with additional growth hormone deficiency (GHD) in the proband. CASE PRESENTATION: Our male proband was born at the 39th week of gestation. He was born small for gestational age (SGA; birth weight 2,550 g, -2.2 SDS; length 47 cm, -2.0 SDS). He had bilateral asymmetrical radial ray malformation (consisting of radial hypoplasia, ulnar flexure, and bilateral aplasia of the thumb) and pelvic kidney dystopia, but no cardiac malformations, clubfoot, ocular coloboma, or Duane anomaly. He was examined for progressive short stature at the age of 3.9 years, where his IGF-1 was 68 μg/L (-1.0 SD), and growth hormone (GH) after stimulation 6.2 μg/L. Other pituitary hormones were normal. A brain CT revealed normal morphology of the cerebral midline and the pituitary. He had a dental anomaly - a central mandibular ectopic canine. MRI could not be done due to the presence of metal after multiple corrective plastic surgeries of his hands. His mother's and father's heights are 152.3 cm (-2.4 SD) and 177.8 cm (-0.4 SD), respectively. His father has a milder malformation of the forearm. The affected paternal grandfather (height 164 cm; -2.3 SD) has a radial ray defect with missing opposition of the thumb. The family reports a similar phenotype of radial dysplasia in the paternal grandfather's mother. The proband started GH therapy at age 6.5 years when his height was 109 cm (-2.8 SDS) and he experienced catch-up growth as expected in GHD. Puberty started spontaneously at the age of 12.5 years. At age 13, his height was 158.7 cm (-0.2 SDS). Whole-exome sequencing revealed a nonsense variant in the SALL4 gene c.1717C>T (p.Arg573Ter) in the proband, his father, and paternal grandfather. CONCLUSION: This is the first observation of a patient with a congenital upper limb defect due to a pathogenic SALL4 variant who has isolated GHD with no apparent cerebral or facial midline anomaly and has been successfully treated with growth hormone.
- MeSH
- dospělí MeSH
- Duaneův retrakční syndrom * genetika patologie MeSH
- fenotyp MeSH
- horní končetina patologie MeSH
- hypopituitarismus * genetika MeSH
- ledviny patologie MeSH
- lidé MeSH
- lidský růstový hormon * MeSH
- předškolní dítě MeSH
- transkripční faktory genetika MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- předškolní dítě MeSH
- Publikační typ
- kazuistiky MeSH
BACKGROUND: The thalidomide disaster resulted in tremendous congenital malformations in more than 10,000 children in the late 1950s and early 1960s. SUMMARY: Although numerous putative mechanisms were proposed to explain thalidomide teratogenicity, it was confirmed only recently that thalidomide, rather its derivative 5-hydroxythalidomide (5HT) in a complex with the cereblon protein, interferes with early embryonic transcriptional regulation. 5HT induces selective degradation of SALL4, a principal transcriptional factor of early embryogenesis. Genetic syndromes caused by pathogenic variants of the SALL4 gene phenocopy thalidomide embryopathy with congenital malformations ranging from phocomelia, reduced radial ray, to defects of the heart, kidneys, ear, eye, and possibly cerebral midline and pituitary. SALL4 interacts with TBX5 and a handful of other transcriptional regulators and downregulates the Sonic hedgehog signaling pathway. Cranial midline defects, microcephaly, and short stature due to growth hormone deficiency have been occasionally reported in children carrying SALL4 pathogenic variants associated with generalized stunting of growth rather than just the loss of height attributable to the shortening of leg bones in many children with thalidomide embryopathy. KEY MESSAGES: Thus, SALL4 joins the candidate gene list for monogenic syndromic pituitary insufficiency. In this review, we summarize the journey from the thalidomide disaster through the functions of the SALL4 gene to its link to the hormonal regulation of growth.
O úspěchu léčby růstovým hormonem a dosažení optimální dospělé výšky rozhoduje jednak růst před zahájením puberty a jednak vydatnost pubertálního růstového výšvihu. U kohorty 397 dětí (221 chlapců) z české národní databáze příjemců růstového hormonu REPAR, které se narodily malé na svůj gestační věk, měly malou výšku v dětství (SGA-SS) a již dosáhly své téměř dospělé výšky, jsme vyhodnotili vliv prepubertální a pubertální složky růstu na celkový efekt léčby růstovým hormonem. Odděleně jsme posoudili děti také podle výšky rodičů (oba nad −2 SD výšky, jeden pod −2 SD výšky, oba pod −2 SD výšky) a podle porodních parametrů – nízké porodní hmotnosti, nízké porodní délky či kombinace obojího. Léčba růstovým hormonem vedla do okamžiku ukončení léčby k průměrnému přírůstku ht-SDS o 1,59, z toho za prepubertální období o 1,57. Během puberty se již výška při pokračující léčbě nezlepšila. Po adjustaci na ht-SDS v 18 letech věku stoupla výška ve srovnání se stavem při zahájení léčby o 0,91 ht-SDS (všechny tři parametry p < 0,0001 proti výšce před léčbou). Významně více vyrostly děti s oběma rodiči vyššími než −2 SD a také děti, které měly sníženou výlučně porodní hmotnost, nikoliv porodní délku. Výsledky analýzy z databáze REPAR prokazují účinnost léčby růstovým hormonem u dětí SGA-SS. O efektu léčby rozhoduje především prepubertální složka růstu, proto důsledné sledování růstu dětí narozených SGA a včasné zahájení léčby v časném dětství má pro ně klíčový význam.
Both pre-pubertal growth and magnitude of the pubertal growth spurt are the prerequisites of potential of growth hormone therapy to optimize final height. We analyzed impact of pre-pubertal and pubertal growth components on the total effect of growth hormone therapy in a cohort of 397 children (221 boys) registered in the Czech national database of growth hormone recipients REPAR. All were born small for gestational age, had persistent short stature in childhood (SGA-SS) and already achieved their near-final height. We separately evaluated children according to parental heights (with both parents over −2 ht-SDS, one below −2 ht-SDS, both below −2 ht-SDS) and according to their size at birth – low birth weight, low birth length, low both parameters. Up to treatment completion, treatment led to a height gain of 1,59 ht-SDS; of this, the pre-pubertal gain was 1,57 ht-SDS. Thus, ht-SDS remained unchanged within puberty, despite continuous growth hormone administration. The final ht-SDS gain adjusted for age 18 years was 0,91 (all three parameters p<0.0001 if compared to pre-treatment). Children with both parents taller than −2 SD and children with exclusively low birth weight had significantly better treatment outcomes. Analysis results of the REPAR database confirm efficacy of growth hormone therapy in SGA-SS children. The treatment success is based on pre-pubertal growth component. Therefore, a careful follow-up of children born SGA and a timely initiation of growth hormone therapy in early childhood are of crucial importance.
- Klíčová slova
- registr REPAR,
- MeSH
- dítě MeSH
- hypotrofický novorozenec * MeSH
- kohortové studie MeSH
- lidé MeSH
- lidský růstový hormon terapeutické užití MeSH
- mladiství MeSH
- poruchy růstu diagnóza farmakoterapie genetika MeSH
- puberta účinky léků MeSH
- tělesná výška * účinky léků MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- mladiství MeSH
- mužské pohlaví MeSH
- ženské pohlaví MeSH
- Publikační typ
- práce podpořená grantem MeSH
Úvod: Český celonárodní registr REPAR shromažďuje od roku 2014 longitudinální data o pacientech léčených rekombinantním růstovým hormonem (rhGH). Obsahuje data konvertovaná z ukončených mezinárodních databází KIGS, Nordinet® IOS, GeNeSIS, ECOS a průběžně zařazované nové pacienty. Cíl studie: Cílem studie je představit základní demografii pacientů zahrnutých v databázi REPAR a analyzovat vybraná longitudinální data. Metody: Data ze všech deseti klinických center pro léčbu dětí rhGH v ČR jsou prostřednictvím webových formulářů zadávána do elektronické databáze. Databáze obsahuje data před zahájením léčby a údaje z kontrolních návštěv až do ukončení léčby. Pacienti jsou přiřazeni do jedné z šesti pediatrických indikačních skupin – deficit růstového hormonu (GHD), Turnerův syndrom (TS), chronická renální insuficience (CRI), postnatální selhání růstu navazující na intrauterinní růstovou restrikci (SGA), syndrom Pradera-Williho (PWS) a deficit SHOX.Výsledky: Registr REPAR obsahoval k 1. 1. 2020 údaje o 4330 dětských pacientech, z toho 1896 aktuálně léčených (1130 chlapců, 766 dívek). Dávka rhGH kolísala od 0,020 do 0,046 mg/kg/den (5. a 95. percentil; medián 0,033 mg/kg/den). U aktuálně léčených pacientů byla léčba zahájena ve věku 5,8 roku (medián; 0,2–13,4 roku, 5. a 95. percentil), nejčasněji u PWS (dívky 1,5 roku, chlapci 1,3 roku) a nejpozději u chlapců s CRI (8,0 roku) a u dívek s deficitem SHOX (8,3 roku). U GHD byl věk při zahájení léčby 7,2 roku (dívky) a 7,5 roku (chlapci), u TS 6,6 roku a u dětí SGA 6,4 roku (chlapci) a 6,2 roku (dívky). U GHD, TS a PWS v čase signifikantně (p <0,001) klesá věk při zahájení léčby. Při ukončení léčby dosahuje medián výšky pacientů SGA -1,8 SDS, u dívek s TS -1,5 SDS. Závěry: Analýzy dat z registru přinášejí přehled o počtech léčených pacientů, ale také umožňují evaluaci klinické diagnostiky růstových poruch v pediatrické praxi. Mohou sloužit k dalšímu poznání fyziologických účinků růstového hormonu, k analýze prediktorů úspěchu terapie a také k farmakoekonomickému posouzení.
Background: Since 2014, the Czech national registry REPAR has been collecting longitudinal data on patients treated with recombinant growth hormone (rhGH). It contains converted data from terminated international data-bases KIGS, Nordinet® IOS, GeNeSIS, ECOS and new subsequently added patients.Objective: The aim of this study is to present the basic demographic data of patients included in the REPAR database and to analyze selected longitudinal data. Methods: Data from all ten pediatric clinical centers for the rhGH treatment in the Czech Republic are entered into web-based database via web case report forms. The database contains data before the start of the treatment and data from follow-up visits until treatment termination. Patients belong to the one of six pediatric indication groups – growth hormone deficiency (GHD), Turner syndrome (TS), chronic renal failure (CRI), postnatal growth failure following intrauterine growth restriction (SGA), Prader-Willi syndrome (PWS) and SHOX deficiency. Results: By January 1st, 2020, the REPAR register contained data on 4330 pediatric patients, of which 1896 were currently treated (1130 boys, 766 girls). The dose of rhGH varied from 0.020 to 0.046 mg/kg/day (5th and 95th percentiles; median 0.033 mg/kg/day). In currently treated patients, treatment was initiated at age 5.8 years (median; 0.2–13.4 years, 5th and 95th percentiles), the earliest in PWS (girls 1.5 years, boys 1.3 years) and at the latest in boys with CRI (8.0 years) and also in girls with SHOX deficiency (8.3 years). The age at treatment onset was 7.2 years (girls) and 7.5 years (boys) in GHD, 6.6 years in TS, and 6.4 years (boys) and 6.2 years (girls) in children born SGA on average. In GHD, TS and PWS, the age at treatment initiation decreases significantly over time (p<0.001). At the end of treatment, the median height reaches -1.8 SDS in SGA patients and -1.5 SDS in girls with TS.Conclusion: Analyses of data from the registry contribute to an overview of numbers of treated patients, but also to the evaluation of the clinical recognition of growth disorders in pediatric practice. They can serve to better understanding of physiological effects of growth hormone, to analyzing predictors of therapy success, and also to pharmacoeconomic assessments.
- Klíčová slova
- registr REPAR,
- MeSH
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- lidský růstový hormon * terapeutické užití MeSH
- poruchy růstu * farmakoterapie MeSH
- registrace MeSH
- retrospektivní studie MeSH
- Check Tag
- dítě MeSH
- lidé MeSH
- Geografické názvy
- Česká republika MeSH
