Závěrečná zpráva o řešení grantu Agentury pro zdravotnický výzkum MZ ČR
Nestr.
V terapii infekcí muskuloskeletálního (MS) aparátu používáme lokální nosiče antibakteriálních (AB) látek. Dosud jsme spoléhali na antibiotika (ATB), která se ve vysokých dávkách přidávala do kostního cementu (jiných materiálů). Vzhledem k nevýhodám ATB se hledají jiné AB látky ve stejné indikaci. V ČR byly nedávno objeveny lipofosfonoxiny (LPPO), které mají široký AB záběr a minimální riziko vzniku rezistence. Cílem navrhovaného projektu je: 1) ověřit jejich schopnost navázat se na standardní biomateriály používané v ortopedii a traumatologii (ORT-T); 2) popsat AB vlastnosti takto upraveného materiálu; včetně experimentu na zvířeti; 3) určit jeho toxicitu/ imunogenicitu; 4) upravit vlastnosti stávajících/vyvinout nové LPPO. Kromě excelentního AB efektu musí řešení splňovat všechny další nároky kladené na biomateriály. Jejich nasazením v klinické praxi se zlepší účinnost operační terapie infekcí MS aparátu. Konkrétně dojde k snížení četnosti recidiv infekce, snížení morbidity/mortality pacientů podstupujících ORT-T operace a snížení nákladů spojených s terapií infekcí MS aparátu.; Local carriers of antibacterial (AB) compounds are used in the musculoskeletal (MS) infection therapy. High doses of antibiotics (ATB) have been added to bone cement (other materials). Now other AB compounds are looked for in the same indication due to disadvantages of ATB. Lipophosphonoxins (LPPOs) with a wide AB scope and a minimal risk of resistance development have been discovered in the Czech Republic recently. The goal of the proposed project is: 1) to test their ability to absorb on standard biomaterials used in orthopedics and traumatology (ORT-T); 2) to describe the modified material; including experiments on animals; 3) to test its toxicity/immunogenicity; 4) to modify the properties of current/to develop new LPPOs. Besides an excellent AB effect, the materials must meet all the requirements for biomaterials. Their clinical application will improve efficacy of the MS infections surgical therapy. In particular, they will decrease the rate of recurrent infection, morbidity/mortality in patients having ORT-T surgeries and decrease costs related to the therapy of MS infectio...
- Klíčová slova
- lipofosfonoxiny,
- MeSH
- antibakteriální látky terapeutické užití MeSH
- biokompatibilní materiály terapeutické užití MeSH
- hodnocení léčiv MeSH
- infekce farmakoterapie MeSH
- kontrola infekce metody MeSH
- lidé MeSH
- muskuloskeletální nemoci farmakoterapie prevence a kontrola MeSH
- nosiče léků terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- hodnotící studie MeSH
- Konspekt
- Patologie. Klinická medicína
- NLK Obory
- infekční lékařství
- ortopedie
- farmacie a farmakologie
- NLK Publikační typ
- závěrečné zprávy o řešení grantu AZV MZ ČR
A complete series of pyrrolidine nucleotides, (3R)- and (3S)-3-(guanin-9-yl)pyrrolidin-1-N-ylcarbonylphosphonic acids and (3S,4R)-, (3R,4S)-, (3S,4S)-, and (3R,4R)-4-(guanin-9-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-N-ylcarbonylphosphonic acids, were synthesized and evaluated as potential inhibitors of purine nucleoside phosphorylase (PNP) isolated from peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) and cell lines of myeloid and lymphoid origin. Two compounds, (S)-3-(guanin-9-yl)pyrrolidin-1-N-ylcarbonylphosphonic acid (2a) and (3S,4R)-4-(guanin-9-yl)-3-hydroxypyrrolidin-1-N-ylcarbonylphosphonic acid (6a), were recognized as nanomolar competitive inhibitors of PNP isolated from cell lines with K(i) values within the ranges of 16-100 and 10-24 nM, respectively. The low (MESG)K(i) and (Pi)K(i) values of both compounds for PNP isolated from PBMCs suggest that these compounds could be bisubstrate inhibitors that occupy both the phosphate and nucleoside binding sites of the enzyme.
- MeSH
- guanin analogy a deriváty chemická syntéza chemie MeSH
- guaninnukleotidy chemická syntéza chemie MeSH
- kyseliny fosforité chemická syntéza chemie MeSH
- leukocyty mononukleární enzymologie MeSH
- lidé MeSH
- nádorové buněčné linie MeSH
- purinnukleosidfosforylasa antagonisté a inhibitory chemie MeSH
- pyrrolidiny chemická syntéza chemie MeSH
- stereoizomerie MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Novel compounds termed lipophosphonoxins were prepared using a simple and efficient synthetic approach. The general structure of lipophosphonoxins consists of four modules: (i) a nucleoside module, (ii) an iminosugar module, (iii) a hydrophobic module (lipophilic alkyl chain), and (iv) a phosphonate linker module that holds together modules i-iii. Lipophosphonoxins displayed significant antibacterial properties against a panel of Gram-positive species, including multiresistant strains. The minimum inhibitory concentration (MIC) values of the best inhibitors were in the 1-12 μg/mL range, while their cytotoxic concentrations against human cell lines were significantly above this range. The modular nature of this artificial scaffold offers a large number of possibilities for further modifications/exploitation of these compounds.
- MeSH
- antibakteriální látky chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- apoptóza účinky léků MeSH
- erytroidní prekurzorové buňky cytologie účinky léků MeSH
- fetální krev MeSH
- grampozitivní bakterie účinky léků MeSH
- hydrofobní a hydrofilní interakce MeSH
- kultivované buňky MeSH
- kyseliny fosforité chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- lidé MeSH
- mikrobiální testy citlivosti MeSH
- mnohočetná bakteriální léková rezistence MeSH
- nukleosidy chemická syntéza chemie farmakologie MeSH
- stereoizomerie MeSH
- viabilita buněk účinky léků MeSH
- vztahy mezi strukturou a aktivitou MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
- práce podpořená grantem MeSH
Three structurally diverse types of the protected pyrrolidine nucleoside phosphonates were prepared as the monomers for the introduction of pyrrolidine nucleotide units into modified oligonucleotides on the solid phase. Two different chemistries were used for incorporation of modified and natural units: the phosphotriester method for the former, i.e., monomers containing N-phosphonoalkyl and N-phosphonoacyl moieties attached to the pyrrolidine ring nitrogen atom, and phosphoramidite chemistry for the latter. Since the synthesized pyrrolidine nucleoside phosphonic acids are close mimics of the 3'-deoxynucleoside 5'-phosphates, the incorporation of one modified unit into oligonucleotides gives rise to one 2',5' internucleotide linkage. A series of nonamers containing two or three modified units, as well as the fully modified adenine 15-mer, were synthesized in reverse order, i.e., from the 5' to the 3' end of the strand. The measurement of thermal characteristics of the complexes of modified nonamers with the complementary strand revealed a destabilizing effect of the introduced modification. The modified adenine homooligonucleotide, was found to form the most stable complex with oligothymidylate of all the tested modified oligonucleotides in terms of ?Tm per modification.
Among the structurally diverse nucleoside phosphonic acids, several compounds possessing strong antiviral properties have been found. Our effort in this area was focused to the synthesis of novel compounds - pyrrolidine-based nucleoside phosphonic acids and their derivatives.