Given the substantial dependence of neurons on continuous supply of energy, the distribution of major cerebral arteries opens a question whether the distance from the main supply arteries constitutes a modulating factor for the microstructural and functional properties of brain tissue. To tackle this question, multimodal MRI acquisitions of 102 healthy volunteers over the full adult age span were utilised. Relaxation along a fictitious field in the rotating frame of rank n = 4 (RAFF4), adiabatic T1ρ, T2ρ, and intracellular volume fraction (fICVF) derived from diffusion-weighted imaging were implemented to quantify microstructural (cellularity, myelin density, iron concentration) tissue characteristics and degree centrality and fractional amplitude of low-frequency fluctuations to probe for functional metrics. Inverse correlation of arterial distance with robust homogeneity was detected for T1ρ, T2ρ and RAFF4 for cortical grey matter and white matter, showing substantial complex microstructural differences between brain tissue close and farther from main arterial trunks. Albeit with wider variability, functional metrics pointed to increased connectivity and neuronal activity in areas farther from main arteries. Surprisingly, multiple of these microstructural and functional distance-based gradients diminished with higher age, pointing to uniformization of brain tissue with ageing. All in all, this pilot study provides a novel insight on brain regionalisation based on artery distance, which merits further investigation to validate its biological underpinnings.
- MeSH
- arterie MeSH
- bílá hmota * MeSH
- difuzní magnetická rezonance MeSH
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- magnetická rezonanční tomografie * metody MeSH
- mozek MeSH
- pilotní projekty MeSH
- Check Tag
- dospělí MeSH
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
Během tří dekád studia vazoaktivních látek v patofyziologii migrény bylo nashromážděno množství teoretických poznatků, které zahájilo přelomovou éru v léčbě migrény. Pituitární adenylátcyklázu aktivující polypeptid (PACAP) je jedním z těchto slibných terapeutických cílů a zároveň předmětem probíhajících klinických hodnocení. V přehledovém článku se zaměříme na PACAP jako na endogenní signální molekulu, na popis jejích základních vlastností, vazby na specifické receptory (PAC1, VPAC1, VPAC2) a její biologickou aktivitu. Ta se týká základních fyziologických procesů organizmu (reprodukce, nutrice, stárnutí a další) a neuroprotekce při akutním i chronickém poškození. Zvláštní význam má také v ochraně tkání a orgánů při ischemickém inzultu. Vazomotorický účinek PACAP spočívá v cAMP-mediované relaxaci hladkého svalu kraniálních arterií. U pacientů s migrénou experimentální aplikace PACAP indukuje vazodilataci arteria meningea media a koreluje s lateralizovanou bolestí hlavy s migrenózním fenotypem. I když této vazodilataci zabrání sumatriptan, monoklonální protilátka namířená proti PAC1 receptoru (AMG301) v prevenci migrény zcela selhala. Aktuálně jsou netrpělivě očekávány výsledky klinických studií (fáze 1 a 2) monoklonálních protilátek namířených proti PACAP (ALD1910 neboli Lu-AG09222, LY3451838). Pokud by byl prokázán jejich profylaktický účinek u migrény, otevřela by se nová léčebná možnost pro pacienty s předchozí neúspěšnou léčbou. Nutným předpokladem pro potenciální medicínské využití však bude prokázání dlouhodobé bezpečnosti, zejména s ohledem na kardiovaskulární zdraví.
During the three decades of studying vasoactive substances in migraine pathophysiology, ample theoretical knowledge has been accumulated that has ushered in a groundbreaking era in migraine treatment. Pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) is one of these promising therapeutic targets and the subject of ongoing clinical trials. In this review article, we focus on PACAP as an endogenous signaling molecule, describing its basic properties, binding to specific receptors (PAC1, VPAC1, VPAC2) and its biological activity. The latter relates to basic physiological processes of the organism (reproduction, nutrition, aging, etc.), neuroprotection in acute and chronic injury, and it is of particular importance in tissue and organ protection in ischemic stroke. The vasomotor effect of PACAP consists of cAMP-mediated relaxation of the cranial artery smooth muscle. In migraine patients, experimental application of PACAP induces vasodilation of the arteria meningea media and correlates with lateralized headache with a migrainous phenotype. Although this vasodilatation is preventable by sumatriptan, a monoclonal antibody directed against the PAC1 receptor (AMG301) completely failed in migraine prevention. Currently, the results of clinical trials (phase 1 and 2) of monoclonal antibodies directed against PACAP (ALD1910 or Lu-AG09222, LY3451838) are eagerly awaited. If their prophylactic effect in migraine is demonstrated, this would open a new therapeutic option for patients with previously failed treatment. However, a prerequisite for potential medical use will be the demonstration of long-term safety, especially with regard to cardiovascular health.
- Klíčová slova
- cerebrální krevní průtok, pituitární adenylátcyklázu aktivující poly- peptid,
- MeSH
- lidé MeSH
- migréna * farmakoterapie patofyziologie MeSH
- monoklonální protilátky farmakologie terapeutické užití MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- přehledy MeSH
- MeSH
- amaurosis fugax diagnostické zobrazování etiologie MeSH
- embolie * MeSH
- lidé MeSH
- okluze retinální arterie * komplikace diagnostické zobrazování MeSH
- slepota MeSH
- Check Tag
- lidé MeSH
- Publikační typ
- časopisecké články MeSH
