We report assessment of minimal residual disease (MRD) status and its association with outcome in rituximab-refractory follicular lymphoma (FL) in the randomized GADOLIN trial (NCT01059630). Patients received obinutuzumab (G) plus bendamustine (Benda) induction followed by G maintenance, or Benda induction alone. Patients with a clonal marker (t[14;18] translocation and/or immunoglobulin heavy or light chain rearrangement) detected at study screening were assessed for MRD at mid-induction (MI), end of induction (EOI), and every 6-24 months post-EOI/discontinuation by real-time quantitative PCR. At MI, 41/52 (79%) patients receiving G-Benda were MRD-negative vs. 17/36 (47%) patients receiving Benda alone (p = 0.0029). At EOI, 54/63 (86%) patients receiving G-Benda were MRD-negative vs. 30/55 (55%) receiving Benda alone (p = 0.0002). MRD-negative patients at EOI had improved progression-free survival (HR, 0.33, 95% CI, 0.19-0.56, p < 0.0001) and overall survival (HR, 0.39, 95% CI, 0.19-0.78, p = 0.008) vs. MRD-positive patients, and maintained their MRD-negative status for longer if they received G maintenance than if they did not. These results suggest that the addition of G to Benda-based treatment during induction can significantly contribute to the speed and depth of response, and G maintenance in MRD-negative patients potentially delays lymphoma regrowth.

• MeSH
• bendamustin hydrochlorid aplikace a dávkování   MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• folikulární lymfom farmakoterapie   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• nehodgkinský lymfom farmakoterapie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• reziduální nádor farmakoterapie   MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• práce podpořená grantem MeSH

Purpose To perform an updated analysis of the randomized phase III GADOLIN trial in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma treated with obinutuzumab (GA101; G) and bendamustine (B). Patients and Methods Patients with histologically documented, rituximab-refractory CD20+ indolent non-Hodgkin lymphoma received G 1,000 mg (days 1, 8, and 15, cycle 1; day 1, cycles 2 to 6) plus B 90 mg/m2/d (days 1 and 2, all cycles) or B 120 mg/m2/d monotherapy. Patients who did not experience disease progression with G-B received G maintenance (1,000 mg every 2 months) for up to 2 years. The primary end point was progression-free survival (PFS). Results Of 413 randomly assigned patients (intention-to-treat [ITT]: G-B, n = 204; B monotherapy, n = 209), 335 had follicular lymphoma (FL; G-B, n = 164; B monotherapy, n = 171). After a median follow-up of 31.8 months, median PFS in ITT patients was 25.8 months (G-B) and 14.1 months (B monotherapy; hazard ratio [HR], 0.57; 95% CI, 0.44 to 0.73; P < .001). Overall survival (OS) also was prolonged (HR, 0.67; 95% CI, 0.47 to 0.96; P = .027). PFS and OS benefits were similar in patients with FL. Grade 3 to 5 adverse events (AEs) were reported by 148 (72.5%) and 133 (65.5%) patients in the G-B and B monotherapy arms, respectively, most commonly neutropenia (G-B, 34.8%; B monotherapy, 27.1%), thrombocytopenia (10.8% and 15.8%), anemia (7.4% and 10.8%), and infusion-related reactions (9.3% and 3.4%). Serious AEs occurred in 89 G-B patients (43.6%) and 75 B monotherapy patients (36.9%); fatal AEs occurred in 16 (7.8%) and 13 (6.4%), respectively. Conclusion This updated analysis confirms the PFS benefit for G-B shown in the primary analysis. A substantial OS benefit also was demonstrated in the ITT population and in patients with FL. Toxicity was similar for both treatments.

• MeSH
• bendamustin hydrochlorid aplikace a dávkování   terapeutické užití   MeSH
• chemorezistence MeSH
• doba přežití bez progrese choroby MeSH
• dospělí MeSH
• folikulární lymfom farmakoterapie   mortalita   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• indukční chemoterapie MeSH
• Kaplanův-Meierův odhad MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• míra přežití MeSH
• nehodgkinský lymfom farmakoterapie   mortalita   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rituximab farmakologie   MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• udržovací chemoterapie MeSH
• Check Tag
• dospělí MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři nad 80 let MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• práce podpořená grantem MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH

BACKGROUND: Patients with indolent non-Hodgkin lymphoma who fail to achieve adequate disease control with rituximab-based treatment have few treatment options and a poor prognosis. We aimed to assess a combination of obinutuzumab (GA101), a novel glyco-engineered type II anti-CD20 monoclonal antibody, and bendamustine in this patient population. METHODS: In this open-label, randomised, phase 3 study (GADOLIN), patients aged 18 years or older with histologically documented, CD20-positive indolent non-Hodgkin lymphoma refractory to rituximab were enrolled at 83 hospital and community sites in 14 countries in Europe, Asia, and North and Central America. Patients were randomly assigned (1:1) using a hierarchical dynamic randomisation scheme stratified by indolent non-Hodgkin lymphoma subtype, rituximab-refractory type, number of previous therapies, and geographical region, to receive induction treatment (six 28-day cycles) with obinutuzumab plus bendamustine or bendamustine monotherapy, both given intravenously. Obinutuzumab plus bendamustine dosing was obinutuzumab 1000 mg (days 1, 8, and 15, cycle 1; day 1, cycles 2-6) plus bendamustine 90 mg/m(2) per day (days 1 and 2, cycles 1-6), and bendamustine monotherapy dosing was 120 mg/m(2) per day (days 1 and 2, all cycles). Non-progressing patients in the obinutuzumab plus bendamustine group received obinutuzumab maintenance (1000 mg every 2 months) for up to 2 years. The primary endpoint was progression-free survival in all randomised patients, as assessed by an independent review committee. Safety was assessed in all patients who received any amount of obinutuzumab or bendamustine. This study is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01059630, and has stopped recruiting patients. FINDINGS: Between April 15, 2010, and Sept 1, 2014, when the study was stopped after a pre-planned interim analysis, 396 patients were randomly assigned (194 to obinutuzumab plus bendamustine and 202 to bendamustine monotherapy). After a median follow-up time of 21·9 months (IQR 12·1-31·0) in the obinutuzumab plus bendamustine group and 20·3 months (9·5-29·7) in the bendamustine monotherapy group, progression-free survival was significantly longer with obinutuzumab plus bendamustine (median not reached [95% CI 22·5 months-not estimable]) than with bendamustine monotherapy (14·9 months [12·8-16·6]; hazard ratio 0·55 [95% CI 0·40-0·74]; p=0·0001). Grade 3-5 adverse events occurred in 132 (68%) of 194 patients in the obinutuzumab plus bendamustine group and in 123 (62%) of 198 patients in the bendamustine monotherapy group. The most frequent grade 3 or worse adverse events were neutropenia (64 [33%] in the obinutuzumab plus bendamustine group vs 52 [26%] in the bendamustine monotherapy group), thrombocytopenia (21 [11%] vs 32 [16%]), anaemia (15 [8%] vs 20 [10%]) and infusion-related reactions (21 [11%] vs 11 [6%]). Serious adverse events occurred in 74 patients (38%) in the obinutuzumab plus bendamustine group and in 65 patients (33%) in the bendamustine monotherapy group, and deaths due to adverse events occurred in 12 patients (6%) and 12 patients (6%), respectively. Three (25%) of 12 adverse event-related deaths in the obinutuzumab plus bendamustine group and five (42%) of 12 in the bendamustine monotherapy group were treatment related. INTERPRETATION: Obinutuzumab plus bendamustine followed by obinutuzumab maintenance has improved efficacy over bendamustine monotherapy in rituximab-refractory patients with indolent non-Hodgkin lymphoma, with manageable toxicity, and is a new treatment option for patients who have relapsed after or are no longer responding to rituximab-based therapy. FUNDING: F Hoffmann-La Roche Ltd.

• MeSH
• bendamustin hydrochlorid aplikace a dávkování   MeSH
• chemorezistence účinky léků   MeSH
• humanizované monoklonální protilátky aplikace a dávkování   MeSH
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• lokální recidiva nádoru farmakoterapie   patologie   MeSH
• míra přežití MeSH
• následné studie MeSH
• nehodgkinský lymfom farmakoterapie   patologie   MeSH
• prognóza MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie terapeutické užití   MeSH
• rituximab aplikace a dávkování   MeSH
• senioři MeSH
• staging nádorů MeSH
• Check Tag
• lidé středního věku MeSH
• lidé MeSH
• mužské pohlaví MeSH
• senioři MeSH
• ženské pohlaví MeSH
• Publikační typ
• časopisecké články MeSH
• klinické zkoušky, fáze III MeSH
• multicentrická studie MeSH
• randomizované kontrolované studie MeSH
• srovnávací studie MeSH

Dostupnost bezpečných a účinných monoklonálních protilátek (monoclonal antibody, mAb) vedla k podstatné změně strategií léčby malignit z B-buněk. Rituximab, chimérická protilátka proti CD20 typu I, je účinný nejen proti širokému spektru malignit z B-buněk s pozitivitou CD20, ale také v kombinaci s chemoterapií nebo dalšími biologickými léky a vedl ke zvýšení četnosti odpovědí; kromě toho je v určitých situacích možno dosáhnout prodloužení přežití bez progrese a dokonce celkového přežití. Nedávno byly vyvinuty další anti-CD20 mAb s cílem dále zlepšit účinky dosažené rituximabem nebo účinnost u pacientů s onemocněním rezistentním na rituximab. Nejvíce prozkoumanou protilátkou je ofatumumab, humánní protilátka typu I, která se váže na odlišný epitop receptoru CD20 než rituximab. Preklinické výsledky naznačují, že má vyšší cytotoxicitu závislou na komplementu a také buněčnou cytotoxicitu závislou na protilátkách než rituximab. V prvních klinických studiích byl ofatumumab v monoterapii účinný proti chronické lymfatické leukémii (chronic lymphocytic leukemia, CLL) a řadě nehodgkinských lymfomů z B-buněk s různým histologickým nálezem. Tato protilátka byla nedávno schválena americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (US Food and Drug Administration, FDA) pro léčbu CLL, která je rezistentní jak na fludarabin, tak na alemtuzumab. Probíhá další výzkum použití ofatumumabu v kombinaci s chemoterapií a biologickými léky s cílem dále zvýšit jeho účinnost. Ofatumumab je dalším účinným lékem, který umožňuje zlepšit prognózu pacientů s malignitami z B-buněk.

• MeSH
• antigeny CD20 imunologie   MeSH
• B-buněčný lymfom farmakoterapie   MeSH
• chronická lymfatická leukemie farmakoterapie   MeSH
• cytotoxicita imunologická MeSH
• lidé MeSH
• monoklonální protilátky farmakokinetika   farmakologie   škodlivé účinky   terapeutické užití   MeSH
• preklinické hodnocení léčiv MeSH
• zvířata MeSH
• Check Tag
• lidé MeSH
• zvířata MeSH
• Publikační typ
• přehledy MeSH

• MeSH
• nehodgkinský lymfom genetika   klasifikace   terapie   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie

• MeSH
• histondeacetylasy chemie   terapeutické užití   MeSH
• lékařská onkologie metody   trendy   MeSH
• nádory terapie   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• biochemie

• MeSH
• antitumorózní látky alkylující aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• hematologické nádory terapie   MeSH
• protokoly antitumorózní kombinované chemoterapie MeSH
• sloučeniny dusíkatého yperitu aplikace a dávkování   farmakokinetika   terapeutické užití   MeSH
• Publikační typ
• sborníky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• farmacie a farmakologie

• MeSH
• akutní lymfatická leukemie MeSH
• leukemie MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie

The publication focuses on the treatment of hematological neoplasms with monoclonal antibodies and radioimmunoconjugates. Intended for professional public.

• MeSH
• antitumorózní látky MeSH
• cílená molekulární terapie MeSH
• hematologické nádory farmakoterapie   MeSH
• imunokonjugáty MeSH
• monoklonální protilátky MeSH

• Konspekt
• Patologie. Klinická medicína
• NLK Obory
• onkologie
• hematologie a transfuzní lékařství
• farmakoterapie
• NLK Publikační typ
• kolektivní monografie

• Klíčová slova
• Chemoterapie, Hematologie onkologická,
• MeSH
• farmakoterapie MeSH
• nukleosidy MeSH